2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of microenvironment-mediated treatment resistance of hepatocellular carcinoma in terms of integrated proteomics
| Project/Area Number |
25293173
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
佐々木 裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70235282)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邊 丈久 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843)
直江 秀昭 熊本大学, 医学部附属病院, 助教 (30599246)
荒木 令江 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80253722)
藤元 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90199373)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 肝癌 / 微小環境 / 細胞死抵抗性 / 翻訳後修飾 / プロテオミクス / バイオインフォマテイクス / マルチオミクス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
微小環境である慢性炎症刺激下の肝癌細胞を用いた網羅的翻訳後修飾解析から、燐酸化が有意に変化する約30個の蛋白質を同定した。その1つであるNucleophosmin (NPM)は、バイオインフォマテイクスより細胞死誘導を抑制する可能性が示された。
そこでsiRNAによりNPMの発現を低下させると、活性酸素、分子標的治療薬などに対する肝癌細胞の抵抗性が減弱した。逆に、NPM強制発現細胞では抵抗性が増強すると共に、細胞増殖能も亢進した。次に燐酸化が機能を担うことが予想されるため、燐酸化部位のアミノ酸を置換した非燐酸化NPMを発現するStable transfectantを作製した。さらにCREISPR/Cas9で内因性NPMを抑制し非燐酸化型 mutantを作製した。野生型に比してmutantでは細胞死感受性が増強した。また、分子標的治療薬を添加すると、野生型の増殖は抑制され内因性NPMの燐酸化は減弱するが、 mutantでは増殖は抑制されなかった。以上から、NPMの蛋白質は癌細胞の細胞増殖能に、燐酸化は細胞死抵抗性に関連することが示された。
一方、肝癌細胞が生物学的特性を発揮するためには、十分なエネルギーと蛋白質など高分子化合物の確保が必須である。そのために肝癌細胞では栄養環境を含めた外的環境に適応しつつ、糖代謝、脂質代謝、エネルギー代謝等で代謝リプログラミング゛が行われており、それを制御するものとしてepigeneticsが考えられる。我々は高脂肪食投与マウスではヒストン脱メチル化酵素LSD2の発現が亢進し、LSD2 Knock-down細胞を用いたマルチオミクス解析と合わせて、LSD2が脂肪代謝を抑制することを見出した。
このように微小環境は、癌細胞の生物学的特性を担う責任分子群の機能を修飾すると共に、代謝リプログラミングを介して、肝癌組織の増殖進展に関与することが示された。
|
| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(18 results)
-
[Journal Article] Oral branched-chain amino acid granules improve structure and function of human serum albumin in liver cirrhotic patients2017
Author(s)
Setoyama H, Tanaka M, Nagumo K, Naoe H, Watanabe T, Yoshimaru Y, Tateyama M, Sasaki M, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T and Sasaki Y
-
Journal Title
J Gastroenterol
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] Outcomes of treatment with daclatasvir and asunaprevir for recurrent hepatitis C after liver transplantation2017
Author(s)
Honda M, Sugawara Y, Watanabe T, Tateyama M, Tanaka M, Uchida K, Kawabata S, Yoshii D, Miura K, Isono K, Hayashida S, Ohya Y, Yamamoto H, Sasaki Y, Inomata Y
-
Journal Title
Hepatology Research
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Ledipasvir and sofosbuvir for recurrent hepatitis C after liver transplantation2016
Author(s)
Oya Y, Sugawara Y, Watanabe T, Yoshimaru Y, Honda M, Hashimoto S, Yoshii D, Isono K, Hayashida S, Yamamoto H, Tanaka M, Sasaki Y, Inomata Y
-
Journal Title
Bioscience Trends
Volume: 10
Pages: 496-499
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] The retrovirus HTLV-1 inserts an ectopic CTCF-binding site into the human genome2016
Author(s)
Satou Y, Miyazato P, Ishihara K, Yaguchi H, Melamed A, Miura M, Fukuda A, Nosaka K, Watanabe T, Rowan AG, Nakao M, Bangham CR
-
Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 11
Pages: 3054-3059
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Combination therapy with Daclatasvir and Asunaprevir for the patients infected with HCV genotype 12016
Author(s)
Masakuni Tateyama , Motohiko Tanaka, Takayuki Tokunaga, Takeshi Kawasaki, Satomi Fujie, Yoko Yoshimaru, Takehisa Watanabe, Hiroko Setoyama, Takeyasu Kounoe, Yoshinari Sakai, Masato Sasaki, Kazuhiro Sugi, Shiho Miyase, Shigetoshi Fujiyama, Yutaka Sasaki
Organizer
HCV2016
Place of Presentation
Kyoto
Year and Date
2016-10-11 – 2016-10-15
-
-
-
-
