2015 Fiscal Year Annual Research Report
星細胞サイトグロビンは慢性肝障害からの発がん過程に関与するか？
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25293177
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
河田 則文 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (30271191)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
LE THUY 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (10572175)
榎本 大 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20423874)
田守 昭博 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30291595)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肝硬変 / サイトグロビン / 肝がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は肝臓では星細胞のみに発言する哺乳類第4番目のｸﾞﾛﾋﾞﾝであるｻｲﾄｸﾞﾛﾋﾞﾝ(Cytoglobin, Cygb)の生体内機能を明らかにする目的でCygbﾉｯｸｱｳﾄﾏｳｽ(Cygb KO)を作出した。ｼﾞｴﾁﾙﾆﾄﾛｻﾐﾝ(diethylnitrosamine, DEN)22ppmを投与するﾓﾃﾞﾙ実験でCygb KOは野生型に比較して優位に肝がん発生率が上昇し、背景肝においては酸化ｽﾄﾚｽの亢進、線維化反応の増強、星細胞の活性化を確認した。次に、ﾋﾄの脂肪性肝炎の病態に近いﾓﾃﾞﾙとしてｺﾘﾝ欠乏食(CDAA食)を投与して検討した結果、野生型ﾏｳｽでは肝臓に脂肪沈着と線維化が生じる条件においてCygb KOでは雄雌ﾏｳｽの両方で100%の確立で肝がんが生じた。背景肝ではﾏｸﾛﾌｧｰｼﾞや好中球の浸潤が高度であり、また、線維化反応の増強が見られた。それに一致するようにｹﾓｶｲﾝ、transforming growth factor-β、myeloperoxidaseの発現増強が見られた。この発がん反応はN-acetylcysteineの投与により優位に抑制されたため、活性酸素の過剰反応が原因と推測された。Cygb KOから分離培養した星細胞はﾌﾟﾗｲﾐﾝｸﾞを受けており、α平滑筋ｱｸﾁﾝの発現やｻｲﾄｶｲﾝ、ｹﾓｶｲﾝのmRNA発現も増強していた。さらに解析した結果、Cygb KOから分離した星細胞はp16,p21やγH2AXのような老化細胞ﾏｰｶ-を発現していた。以上からCygb欠損星細胞はsenescent-associated secretary phenotype(SASP)を呈することが明らかになった。また、SASPの誘導に一酸素窒素(NO)が関与している可能性があり、その解析を進行中である。以上の結果から、星細胞に発現するCygbは干し細胞の恒常性の維持に極めて重要であり、その欠損は星細胞をﾌﾟﾗｲﾐﾝｸﾞさせ、SASPを呈するﾌｪﾉﾀｲﾌﾟを変化させることが誘引の1つとなり、肝臓の臓器全体における炎症、線維化の増強を介して発癌を佐苦心させる可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Cytoglobin deficiency promotes liver cancer development from hepatosteatosis through activation of the oxidative stress pathway.2015
Author(s)
Thuy le TT, Matsumoto Y, Thuy TT, Hai H, Suoh M, Urahara Y, Motoyama H, Fujii H, Tamori A, Kubo S, Takemura S, Morita T, Yoshizato K, Kawada N.
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Journal Title
Am J Pathol.
Volume: 185
Pages: 1045-1060
DOI
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