2016 Fiscal Year Annual Research Report
Pathophysiological Interplay between Liver Fibrosis, Regeneration and Hepatocarcinogenesis from the Viewpoint of Stem/progenitor Cell Differentiation
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25293179
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
稲垣 豊 東海大学, 医学部, 教授 (80193548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
紙谷 聡英 東海大学, 医学部, 准教授 (30321904)
住吉 秀明 東海大学, 医学部, 講師 (60343357)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝線維化 / 再生 / 発癌 / 肝前駆細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
線維化の進展を抑制しつつ傷害肝の再生を促すという肝硬変に対する基本治療戦略にもかかわらず、線維肝の再生を司る幹前駆細胞の制御機構の研究は大きく立ち遅れている。本研究では、線維肝における幹前駆細胞の動員と分化、さらに発癌を制御する細胞間の相互作用(cell-cell contact)を司る機序として、Notch/Jagged-1シグナルに着目した。
昨年度までの研究により、肝星細胞の初代培養に伴う活性化によりJagged-1発現が増加すること、Jagged-1遺伝子欠失マウスと対照の野生型マウスに四塩化炭素の反復投与を行って作製した線維肝の部分切除を行うと、Jagged-1遺伝子欠失マウスにおいて生存率の著しい低下が認められることが明らかになった。
これらの結果を踏まえて、本研究の最終年度となる今年度はNotch/Jagged-1シグナルを介した成熟肝細胞から前駆細胞への脱分化機構を、肝前駆細胞マーカーとして知られるα-fetoprotein (AFP)を指標として解析した。すなわち、四塩化炭素の反復投与により作製した線維肝に対する部分切除を行うと、野生型マウスの肝組織ではAFP陽性細胞が活発に増殖していたのに対して、Jagged-1遺伝子欠失マウスでは再生線維肝組織中のAFP陽性細胞数が有意に減少していた。さらに、初代肝細胞と星細胞との共培養系を行うと、活性化星細胞と共培養した肝細胞においてAFPおよびSox9の発現が有意に増加した。この培養肝細胞におけるAFP発現の誘導は、Jagged-1遺伝子欠失マウス由来の活性化星細胞との共培養や、野生型活性化星細胞と共培養したNotch2遺伝子欠失マウス由来の肝細胞において消失したことから、活性化星細胞が発現するJagged-1が肝細胞のNotch2受容体を介してその脱分化を促す機序が明らかになった
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Identification of a novel alpha-fetoprotein- expressing cell population induced by Jagged1/Notch2 signal in murine fibrotic liver.2017
Author(s)
Yasuhiro Nakano, Sachie Nakao, Hideaki Sumiyoshi, Kenichiro Mikami, Yuri Tanno, Minako Sueoka, Daigo Kasahara, Hiroshi Kimura, Tadashi Moro, Akihide Kamiya, Katsuto Hozumi, Yutaka Inagaki
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Journal Title
Hepatol Commun
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Functional analysis of a novel regeneration factor, opioid growth factor receptor-like 1, that regulates both hepatic development and regeneration of injured/fibrotic liver.2016
Author(s)
Takayo Yanagawa, Hideaki Sumiyoshi, Yousuke Chiba, Yuhei Suzuki, Sachie Nakao, Hiromi Chikada, Akihide Kamiya, Yutaka Inagaki
Organizer
67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Place of Presentation
Hynes Convention Center (Boston, MA, U.S.A.)
Year and Date
2016-11-14
Int'l Joint Research
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[Presentation] Contribution of Jagged1/Notch signaling to murine fibrotic liver regeneration through possible dedifferentiation of mature hepatocytes.2016
Author(s)
Yasuhiro Nakano, Sachie Nakao, Hideaki Sumiyoshi, Kenichiro Mikami, Yuri Tanno, Daigo Kasahara, Hiroshi Kimura, Tadashi Moro, Akihide Kamiya, Katsuto Hozumi, Yutaka Inagaki
Organizer
67th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
Place of Presentation
Hynes Convention Center (Boston, MA, U.S.A.)
Year and Date
2016-11-12
Int'l Joint Research
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[Presentation] Contribution of Jagged1/Notch signaling to murine fibrotic liver regeneration through possible dedifferentiation of mature hepatocytes.2016
Author(s)
Yasuhiro Nakano, Sachie Nakao, Hideaki Sumiyoshi, Kenichiro Mikami, Yuri Tanno, Minako Sueoka, Daigo Kasahara, Hiroshi Kimura, Tadashi Moro, Akihide Kamiya, Katsuto Hozumi, Yutaka Inagaki
Organizer
9th Notch Meeting
Place of Presentation
国立遺伝学研究所（静岡県三島市）
Year and Date
2016-10-05
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