心不全に関わる遺伝子異常と病態形成機構の解明に立脚した治療戦略の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293181
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 遺伝子 / 遺伝学 / ゲノム / 循環器・高血圧 / 生体分子

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、これまでに申請者らが行って来た遺伝性心筋症の病因となる遺伝子異常の同定と、それによる病態形成機序の解明に立脚して、心不全病態の治療・予防戦略を策定することを目的とした。
ミオシン軽鎖脱リン酸化酵素（PP1M）のスモールサブユニット（M21）を高発現するトランスジェニックマウス(M21-TGM)では心不全発症に先行して、筋原線維の錯走配列、Z帯の整合性異常、ミトコンドリアの増加などヒトの肥大型心筋症と同様の病理像が観察された。M21-TGMの心臓における遺伝子発現の解析から、心肥大・心不全に関連する遺伝子群の発現が亢進し、それらが特定のシグナルカスケードに所属することが判明した。
拡張型心筋症の病因となるFHOD3変異を同定し、このFHOD3変異はアクチン動態に依存したSRF活性亢進を抑制することを明らかにした。また、ラミンA/C変異による拡張型心筋症の心不全病態発現に性差があることについて検討し、これがアンドロゲン受容体の発現亢進とそれに引き続くFHL2およびSRFの核内移行亢進をもたらすことを明らかにした。
既知の原因遺伝子に変異がないHCM多発1家系を対象としたエクソーム解析とマイクロサテライトを用いた連鎖解析で、ある遺伝子（遺伝子A）に家系内で疾患と連鎖する変異を同定した。また、他の肥大型心筋症患者集団を解析し、別の疾患関連変異を同定した。これらの変異は、ゲノムのメチル化を大きく変更させることを見出した。さらに、７種の心筋症原因候補遺伝子の全エクソンについての変異検索を実施し、健常者には認められない変異を複数同定した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Institut Myologie(フランス)
  • Country Name: FRANCE
  • Counterpart Institution: Institut Myologie
  • # of Other Institutions: 2
• [Journal Article] Molecular genetics and pathogenesis of cardiomyopathy (2016)
  • Author(s): Kimura A
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 61 Pages: 40-51
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.83
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias (2016)
  • Author(s): Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T
  • Journal Title: Eur Heart J Volume: 37 Pages: 1469-1475
  • DOI: org/10.1093/eurheartj/ehv449
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hypertrophic cardiomyopathy accompanied by spinocerebellar atrophy with a novel mutation in troponin I gene (2016)
  • Author(s): Kawai H, Morimoto S, Takakuwa Y, Ueda A, Inada K, Sarai M, Arimura T, Mutoh T, Kimura A, Ozaki Y
  • Journal Title: Int Heart J Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Familial hypertrophic obstructive cardiomyopathy with the GLA E66Q mutation and Zebra body (2016)
  • Author(s): Oikawa M, Sakamoto N, Kobayashi A, Suzuki A, Yoshihisa A. Yamaki T, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Kiko Y, Nakano H, Hayashi T, Kimura A, Takeishi Y
  • Journal Title: BMC Cardiovasc Dis Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel mutation in alpha-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome (2015)
  • Author(s): Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB, Barnett SM, Harrell DT, Arimura T, Tsuji Y, Kimura A, Makita N
  • Journal Title: Circ Arrhythm Electrophysiol Volume: 8 Pages: 400-408
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.114.002534
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Screening of sarcomere gene mutations in young athletes with abnormal findings in electrocardiogram: identification of a MYH7 mutation and MYBPC3 mutations (2015)
  • Author(s): Kadota C, Arimura T, Hayashi T, Naruse TK, Kawai S, Kimura A
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 60 Pages: 641-645
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.81
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 心筋症の遺伝学 (2015)
  • Author(s): 木村彰方
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 2015-10-17
• [Presentation] 若年及び小児の肥大型、拘束型心筋症の遺伝子変異解析 (2015)
  • Author(s): 林丈晴、谷本幸介、木村彰方
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 2015-10-15
• [Presentation] 心室中部閉塞型肥大型心筋症の病因変異探索 (2015)
  • Author(s): 稲垣夏子、林丈晴、武井康悦、近森大志郎、山科章、木村彰方
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京）
  • Year and Date: 2015-10-15