脳小血管病の解明と治療方法の確立：CARASILの病態機序からのアプローチ

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293200
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675) ; 佐藤 俊哉 北里大学, 医学部, 教授 (90359703) ; 小山 哲秀 新潟大学, 研究推進機構, 助教 (90622209)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 神経病態 / 脳循環

Outline of Annual Research Achievements

近年，脳の小血管を主体とする疾患が脳小血管病として注目を集めている，本症は高齢者に高頻度で認められ，血管性認知症，さらに変性疾患にも寄与すると考えられてきている．私たちは，人で遺伝性に，脳の小血管を侵す疾病CARASILの病態機序を明らかにしTGF-βファミリーシグナルの亢進がその背景にあることを示し，その亢進機序を解明してきた．本研究では独自に開発したCARASILの病態モデルマウス（小血管での平滑筋細胞が変性し収縮能が減少する）を用いTGF-βファミリーシグナルの脳小血管病変への関与を明らかとし，TGF-βシグナル抑制機構による，脳小血管病の改善を動物レベルで試みる．さらに，平滑筋細胞の機能異常と脳小血管機能との関連を明らかにする．遺伝子改変マウスでのアストロサイト，平滑筋細胞，周皮細胞の初代培養を用いて，発現プロファイルを検討した．まず，抗PECAM抗体を用いた毛細血管免疫沈降法を用い，高率に小血管を分離した．この単離小血管の発現プロファイルを検討した．本プロファイルは，同部位でのシグナル異常を反映すると考えられる．しかし，現時点では特定のシグナルの亢進を指摘できていない．またこのモデルマウスで，TGF-βの亢進を示す確証を得られていない．現在質量分析装置での蛋白質プロファイルを行い，変化のある蛋白質の同定した．さらに我々は，TGF-βシグナル仮説を直接的に立証するために，アンギオテンシンII受容体I型の拮抗薬の効果を検討し、その有効性を見出した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Distinct molecular mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL (2016)
  • Author(s): Nozaki H, Kato T, Nihonmatsu M, Saito Y, Mizuta I, Noda T, Koike R, Miyazaki K, Kaito M, Ito S, Makino M, Koyama A, Shiga A, Uemura M, Sekine Y, Murakami A, Moritani S, Hara K, Yokoseki A, Kuwano R, Endo N, Momotsu T, Yoshida M, Nishizawa M, Mizuno T, Onodera O.
  • Journal Title: Neurology Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: undermined
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Characteristic features and progression of abnormalities on MRI for CARASIL. (2015)
  • Author(s): Nozaki H, Sekine Y, Fukutake T, Nishimoto Y, Shimoe Y, Shirata A, Yanagawa S, Hirayama M, Tamura M, Nishizawa M, Onodera O.
  • Journal Title: Neurology Volume: 85 Pages: 459-463
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000001803.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Dominant Negative HTRA1 Mutations in Cerebral Small Vessel Disease. (2015)
  • Author(s): Nozaki H, Kato T, Nihonmatsu M, Saito Y, Mizuta I, Noda T, Koike R, Miyazaki K, Kaito M, Ito S, Makino M, Koyama A, Shiga A, Uemura M, Sekine Y, Murakami A, Moritani S, Hara K, Yokoseki A, Kuwano R, Endo N, Momotsu T, Yoshida M, Nishizawa M, Mizuno T, Onodera O.
  • Organizer: 9th International Congress on Vascular Dementia; ICVD 2015
  • Place of Presentation: Ljubljana, Slovenija
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Characteristic brain MRI features in HTRA1 mutation heterozygotes. (2015)
  • Author(s): Masahiro Uemura, Hiroaki Nozaki, Yumi Sekine, Ikuko Mizuta, Tomoko Noda, Kazuhide Miyazaki, Muichi Kaito, Yoshinori Nishimoto, Yutaka Shimoe, Akiko Shirata, Kiyomi Yamane, Sohei Yanagawa, Mikio Hirayama, Masato Tamura, Toshiki Mizuno, Masatoyo Nishizawa, and Osamu Onodera.
  • Organizer: 9th International Congress on Vascular Dementia; ICVD 2015
  • Place of Presentation: Ljubljana, Slovenija
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-18
  • Int'l Joint Research