2014 Fiscal Year Annual Research Report
Ataxin-2を介した神経変性疾患発症メカニズムの解明
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25293201
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
河原 行郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80542563)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / RNA / 筋萎縮性側索硬化症 / 痴呆 / 遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)や脊髄小脳変性症 (SCA)などの神経難病は、治療法が確立しておらず、病態解明が急務である。SCA2型は、Ataxin-2のポリグルタミン鎖異常伸長が原因であるが、最近になって本リピートの中等度伸長が、ALSの危険因子であることが判明し、Ataxin-2の機能破綻が、両疾患に共通した神経変性機構の根底にあると考えられる。しかしながら、Ataxin-2の生理的機能は依然として不明である。一方、我々は、Ataxin-2がmicroRNAの機能複合体であるRISCの構成因子であることを発見したことから、主にmicroRNAとの相互関係に着目しながら、その生理的機能を特定し、更にポリグルタミン鎖伸長が本機能にどのように影響するのかを明らかにするため、本研究を開始した。これまでに、Ataxin-2がmicroRNAの機能複合体RISCと結合すること、結合に必要不可欠なドメインを決定した。また、RISC複合体を重さによって分画したところ、microRNAをRISCへloadする複合体には含まれず、TNRC6Aなどと共存していた。機能アッセイを行うと、TNRC6Aが翻訳抑制に働く一方で、Ataxin-2はタンパク質発現を促進する機能を持つことが判明した。レポーターアッセイでは、microRNAによる翻訳抑制自体に与える影響は軽微であった。一方Ataxin-2は、mRNAの3’UTRに直接結合し、mRNAの安定性を促進していることが分かった。このため、miRNAとAtaxin-2の結合部位が近接している場合に限って、相互作用している可能性が考えられた。これとは別に、脳脊髄におけるAtaxin-2の標的を明らかにするため、現在組織中のAtaxin-2に対するCLIP法の確立を目指して、条件検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにAtaxin-2をノックダウンした際のmicroRNAの機能を評価するアッセイ、Ataxin-2のmRNA内における結合部位などを同定しており、ほぼ計画通りに進捗しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、mRNAにおけるAtaxin-2とmiRNAの結合部位の相対的な位置情報をもとに解析を進める。また、マウスの脳脊髄組織を用いたAtaxin-2の標的同定を進める。
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[Journal Article] Direct binding of Ataxin-2 to distinct elements in 3’UTRs promotes mRNA stability and protein expression.2014
Author(s)
Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 55(2)
Pages: 186-198
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Ataxin-2 stabilizes mRNA through the direct binding to the distinct motifs in 3’UTRs.2015
Author(s)
Yamamoto, M., Yokoshi, M., Li, Q., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
Organizer
NCI Symposium “RNA Biology 2015”
Place of Presentation
Bethesda, MA, USA
Year and Date
2015-03-11 – 2015-03-12
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[Presentation] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs.2014
Author(s)
Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., *Kawahara, Y
Organizer
Joint Australia and Japan RNA Meeting 2014
Place of Presentation
Sydney, Australia
Year and Date
2014-11-02 – 2014-11-05
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[Presentation] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs.2014
Author(s)
Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
Organizer
EMBL Symposium “Complex Life of mRNA”
Place of Presentation
Heidelberg, Germany
Year and Date
2014-10-05 – 2014-10-08
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