2015 Fiscal Year Annual Research Report
共通分子UBQLN2を通じたポリグルタミン病・ALS/FTLDの統合的病態解明
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25293207
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10326035)
児矢野 繁 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (50315818)
田中 健一 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50722881)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / 神経科学 / UBQLN2 / ALS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はALS/FTLD、ポリグルタミン病の神経細胞変性におけるUBQLN2の役割を解明することを目的として研究を行っている。この目的のため、本年度は、野生型およびALS/FTLDにおいて報告されている変異型UBQLN2に対し、異なる結合性を示す分子の同定を目指して、質量分析装置を用いた網羅的・定量的解析を行った。その結果、野生型UBQLN2に結合する分子としてUBXD8、TDP43、ユビキチンリガーゼ、プロテアソームサブユニット、hnRNPsなど既報告のものを同定可能なことを確認した。その上で、質量分析装置を用いた網羅的・定量的解析を複数回施行することで結合性の評価を行い、UBQLN2のALS変異型において特に結合性が低下しているタンパク質の一つとしてHsp70ファミリーの一つでシャペロンとして知られているHsc71を同定した。HEK293T細胞にUBQLN2野生型、ALS変異型、さらにPXXドメイン欠損変異型のHalo-UBQLNを発現させてHalo resinで吸着、抗Hsc71抗体でwestern blottingを行ったところ、Hsc71との結合はALS変異型およびPXXドメイン欠損変異型において低下していることが明らかとなった。このことは、Hsc71との結合はPXXドメインを持つUBQLN2に特異的な機能である可能性を示している。そして、変異によりシャペロンを介したUBQLN2特異的な機能が障害されると考えられる。また、昨年度までに作成したUBQLN2 Floxマウスを維持し、今年度は♂Actb-Creマウスと♀Ubqln2flox/floxを掛け合わせ、全細胞でのノックアウトマウスを作成した。さらに、神経細胞特異的なノックアウトを目的に、Tubb3-Creマウスとの交配も行っている。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Next-generation sequencing of 28 ALS-related genes in a Japanese ALS cohort2016
Author(s)
Nakamura R, Sone J, Atsuta N, Tohnai G, Watanabe H, Yokoi D, Nakatochi M, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Tanaka F, Li Y, Izumi Y, Morita M, Taniguchi A, Kano O, Oda M, Kuwabara S, Abe K, Aiba I, Okamoto K, Mizoguchi K, Hasegawa K, Aoki M, Hattori N, Tsuji S, Nakashima K, Kaji R, Sobue G
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Journal Title
Neurobiol Aging
Volume: 39
Pages: e1-8
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A Japanese case of cerebellar ataxia, spastic paraparesis and deep sensory impairment associated with a novel homozygous TTC19 mutation2015
Author(s)
Kunii M, Doi H, Higashiyama Y, Kugimoto C, Ueda N, Hirata J, Tomita-Katsumoto A, Kashikura-Kojima M, Kubota S, Taniguchi M, Murayama K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N, Tanaka F.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 60
Pages: 187-191
DOI
Peer Reviewed
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