マクロファージ脂肪毒性の解除を利用した新規動脈硬化治療法の開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293213
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永島 秀一 自治医科大学, 医学部, 講師 (30406136) ; 高橋 学 自治医科大学, 医学部, 講師 (70406122) ; 山室 大介 自治医科大学, 医学部, リサーチレジデント (20739255)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / 泡沫細胞 / マクロファージ / コレステロール / リパーゼ / トランスジェニック / マウス / 小胞体ストレス

Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化巣の泡沫細胞は脂肪滴内にコレステロールエステル(CE) 蓄積したマクロファージである。CEを水解する酵素として、以前から知られていたホルモン感受性リパーゼ(Lipe)に加えて、私たちは中性コレステロールエステル分解酵素（NCEH1）を同定した。２者の酵素は中性域でのCE水解という共通機能を有する一方、Nceh1欠損においてのみ25水酸化コレステロール(25-OHC)に対する小胞体ストレス反応が亢進する。従って、マクロファージにおけるNCEH1発現誘導は動脈硬化巣のCEを除くだけでなく、小胞体ストレスや他の免疫細胞活性化などの脂肪毒性の軽減を伴って、動脈硬化抑制効果が期待される。これらの仮説を検証するために、Cre/lox系を用いて、リゾチームのプロモーターマクロファージ特異的にNceh1またはLipeを過剰発現するトランスジェニックマウス(Tg)を作成した。腹腔マクロファージにおけるNceh1、LipeのmRNA発現量は野生型に比して３倍程度高発現したラインを得た。今後、動脈硬化モデルマウスにNceh1またはLipe のトランスジーンを導入して、動脈硬化抑制効果を評価し、動脈硬化の新規治療法の開発につなげたい。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Plasma cholesterol-lowering and transient liver dysfunction in mice lacking squalene synthase in the liver (2015)
  • Author(s): Nagashima S, Yagyu H, Tozawa R, Tazoe F, Takahashi M, Kitamine T, Yamamuro D, Sakai K, Sekiya M, Okazaki H, Osuga J, Honda A, Ishibashi S.
  • Journal Title: J Lipid Res. Volume: 56 Pages: 998-1005
  • DOI: 10.1194/jlr.M057406
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] New pyripyropene A derivatives, highly SOAT2-selective inhibitors, improve hypercholesterolemia and atherosclerosis in atherogenic mouse models (2015)
  • Author(s): Ohshiro T, Ohtawa M, Nagamitsu T, Matsuda D, Yagyu H, Davis MA, Rudel LL, Ishibashi S, Tomoda H. New pyripyropene A derivatives, highly SOAT2-selective inhibitors, improve hypercholesterolemia and atherosclerosis in atherogenic mouse models.
  • Journal Title: J Pharmacol Exp Ther.10.1124/jpet.115.227348 Volume: 355 Pages: 299-307
  • DOI: 10.1124/jpet.115.227348.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Skeletal muscle-specific HMG-CoA reductase knockout mice exhibit rhabdomyolysis: A model for statin-induced myopathy. (2015)
  • Author(s): Osaki Y, Nakagawa Y, Miyahara S, Iwasaki H, Ishii A, Matsuzaka T, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Ohashi K, Ishibashi S, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 466 Pages: 536-40
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.065
  • Peer Reviewed