GVHDによるホメオスタシス破綻のメカニズム

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293217
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40284096)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: GVHD / R-Spondin1 / defensin / Paneth cells / Intestinal stem cells / Reg3

Outline of Annual Research Achievements

ナイーブマウスにWNTアゴニストであるR-Spondin1を3-6日間投与することで小腸におけるパネート細胞の増殖効果がみられることが明らかとなり、R-Spondin1がパネート細胞増殖活性を有することが証明できた。さらに陰窩と腸絨毛間に、パネート細胞と杯細胞の中間の形質を有するintermediate細胞の出現が新たにみられた。本細胞はMMP7陽性、defensin陽性であり、抗菌活性を有していた。その意義について解明を今後進めている。また大腸には異所性パネート細胞の出現が観察された。一方、臨床のGVHD患者の大腸内視鏡生検病理標本でに異所性パネート細胞がみられることを明らかにし報告した（Shimoji, BMT 2013)）。これらの結果から疾病によって大腸に異所性パネート細胞がみられるメカニズムにR-spondinの産生亢進が関与する可能性が示唆された。そこで、GVHD発症時のR-spondin産生細胞を同定する研究を開始し、マウスでは小腸の間葉系細胞で発現がみられることが明らかになった。今後、R-spondinを産生する細胞群の同定と、その産生調節にかかわる分子メカニズムの解明を行う。また、われわれは糞便中抗菌ペプチドdefensinのELISA測定系を開発することができ、この測定系を用いて、GVHD発症後のパネート細胞からの腸管内腔へのdefensinの分泌の減少を確認した。さらにR-spondin投与により腸管内腔へのdefensinの分泌が回復することを世界に先駆けて証明でき、今後その産生の経時的変化を含め、詳細な解析を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ほぼ予定どうりの進捗で論文化もいくつかみえてきた。ゲノム支援も受けることができた。

Strategy for Future Research Activity

現在の予定どおりにすすめていく。とくに変更は必要ない。

Causes of Carryover

動物実験施設の改修に伴い、研究規模の縮小を余儀なくされた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

2015年4月に規模の拡大が可能となったため、今年度に実施可能となった。

Research Products

• [Journal Article] Expansion of donor-reactive host T cells in primary graft failure after allogeneic hematopoietic SCT following reduced-intensity conditioning (2014)
  • Author(s): Koyama M, Hashimoto D, Nagafuji K, Eto T, Ohno Y, Aoyama K, Iwasaki H, Miyamoto T, Hill GR, Akashi K, Teshima T
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant Volume: 49(1) Pages: 110-115
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.134
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mammalian target of rapamycin inhibitors permit regulatory T cell reconstitution and inhibit experimental chronic graft-versus-host disease (2014)
  • Author(s): Sugiyama H, Maeda Y, Nishimori H, Yamasuji Y, Matsuoka KI, Fujii N, Kondo E, Shinagawa K, Tanaka T, Takeuchi K, Teshima T, Tanimoto M
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant Volume: 20(2) Pages: 183-191
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.11.018
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bone marrow graft-versus-host disease: evaluation of its clinical impact on disrupted hematopoiesis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2014)
  • Author(s): Shono Y, Shiratori S, Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Sugita J, Shigematsu A, Kondo T, Hashimoto D, Fujimoto K, Endo T, Nishio M, Hashino S, Matsuno Y, Matsushima K, Tanaka J, Imamura M, Teshima T
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant Volume: 20(4) Pages: 495-500
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.12.568
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Stenotrophomonas maltophilia infection during allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-center experience (2014)
  • Author(s): Shiratori S, Wakasa K, Okada K, Sugita J, Akizawa K, Shigematsu A, Hashimoto D, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Shimizu C, Hashino S, Teshima T
  • Journal Title: Clin Transplant Volume: 28(6) Pages: 656-661
  • DOI: 10.1111/ctr.12356
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] High level of serum soluble interleukin-2 receptor at transplantation predicts poor outcome of allogeneic stem cell transplantation for adult T cell leukemia (2014)
  • Author(s): Shigematsu A, Kobayashi N, Yasui H, Shindo M, Kakinoki Y, Koda K, Iyama S, Kuroda H, Tsutsumi Y, Imamura M, Teshima T
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant Volume: 20(6) Pages: 801-805
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.02.014
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The use of oral beclomethasone dipropionate in the treatment of gastrointestinal graft-versus-host disease: the experience of the Fukuoka blood and marrow transplantation (BMT) group (2014)
  • Author(s): Takashima S, Eto T, Shiratsuchi M, Hidaka M, Mori Y, Kato K, Kamezaki K, Oku S, Henzan H, Takase K, Matsushima T, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Akashi K, Teshima T
  • Journal Title: Intern Med Volume: 53(12) Pages: 1315-1320
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.53.1858
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Essential requirements for setting up a stem cell processing laboratory (2014)
  • Author(s): Leemhuis T, Padley D, Keever-Taylor C, Niederwieser D, Teshima T, Lanza F, Chabannon C, Szabolcs P, Bazarbachi A, Koh MB
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant Volume: 49(8) Pages: 1098-1105
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.104
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation following reduced-intensity conditioning for mycosis fungoides and Sezary syndrome (2014)
  • Author(s): Shiratori S, Fujimoto K, Nishimura M, Hatanaka KC, Kosugi-Kanaya M, Okada K, Sugita J, Shigematsu A, Hashimoto D, Endo T, Kondo T, Abe R, Hashino S, Matsuno Y, Shimizu H, Teshima T
  • Journal Title: Hematol Oncol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/hon.2162
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hepatitis B virus (HBV) reverse seroconversion (RS) can be prevented even in non-responders to hepatitis B vaccine after allogeneic stem cell transplantation: long-term analysis of intervention in RS with vaccine for patients with previous HBV infection (2014)
  • Author(s): Takahata M, Hashino S, Onozawa M, Shigematsu A, Sugita J, Fujimoto K, Endo T, Kondo T, Tanaka J, Imamura M, Teshima T
  • Journal Title: Transpl Infect Dis Volume: 16(5) Pages: 797-801
  • DOI: 10.1111/tid.12283
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] JAK inhibitors: a home run for GVHD patients? (2014)
  • Author(s): Teshima T
  • Journal Title: Blood Volume: 123(24) Pages: 3691-3693
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-570325
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 同種造血幹細胞移植後の不妊 (2014)
  • Author(s): 下地 園子, 加藤 光次, 辻極 秀次, 江里口 芳裕, 瓜生 英尚, 髙嶋 秀一郎, 橋本 大吾, 宮本 敏浩, 岩崎 浩己, 赤司 浩一, 豊嶋 崇徳
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Key players in intestinal GVHD (2014)
  • Author(s): 橋本 大吾, 豊嶋 崇徳
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府・大阪市)
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Mechanisms of intestinal and pulmonary GVHD after allogeneic stem cell transplantation (2014)
  • Author(s): Teshima T
  • Organizer: Kolloquium 2014 Hematology and Oncology
  • Place of Presentation: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • Year and Date: 2014-06-30
  • Invited
• [Presentation] Role of the intestinal tract for acute GVHD (2014)
  • Author(s): Teshima T
  • Organizer: Kolloquium 2014 Immunity and Infection
  • Place of Presentation: Freiburg University(Freiburg, Germany)
  • Year and Date: 2014-06-30
  • Invited