2015 Fiscal Year Annual Research Report
動物モデルを用いた先天性心臓流出路異常の予防と新たな治療への基礎的研究
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25293238
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
山岸 敬幸 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40255500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土橋 隆俊 慶應義塾大学, 医学部, その他 (10286528)
牧野 伸司 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (20306707)
内田 敬子 慶應義塾大学, 保健管理センター, 講師 (50286522)
湯浅 慎介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90398628)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 発生・分化 / 発現制御 / 遺伝子 / 循環器・高血圧 / 再生医学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
交付申請書に記載した通り、心臓流出路発生およびその異常に関与する新たな分子機序の解明を研究目的とした。Sema3Cのゲノム遺伝子制御領域を解析し、Foxc1・Foxc2が制御するFox結合配列を特定した。Foxc1・Foxc2のノックアウトマウスの心臓流出路におけるSema3Cの発現低下、およびTbx1発現低下（Tbx1 neo/neo）マウスにおけるSema3C-LacZの異所性発現を確認した。培養マウス胚・ニワトリ胚実験により、Tbx1 neo/neoにおけるSema3C-LacZの異常発現は、Tbx1の下流の分泌性増殖因子Fgf8の発現低下を介していることを明らかにした。以上より、心臓流出路発生において、まずSema3CがFoxc1、Foxc2に活性化されること、その後、Tbx1が直接的に二次心臓領域のSema3Cの発現を、また間接的にFgf8を介して心臓神経堤のSema3Cの発現を抑制することにより、心臓神経堤細胞の遊走が正しい方向に導かれ、流出路中隔が形成される機序を明らかにした（論文投稿済・査読中）。また、心臓流出路異常の致命的な合併症となる肺血管の異常についてモデルマウスで検討した。IP3R2型の発現部位をLacZで標識する（IP3R2-LacZ）マウスにより、中枢から発生し末梢にいたる肺動脈が標識され、肺動脈の発生過程の可視化に成功した。IP3R2-LacZマウスをTbx1 neo/neoマウスと交配した結果、中枢から末梢に向かう枝分かれした肺動脈の発生・構築は正常だが、肺透過性が低下し、肺動脈末梢の伸展が乏しく、組織学的には肺胞壁形成細胞が多く、リンパ系の異常が明らかになった。以上より、心臓流出路異常に伴う肺血管発生異常の一部の機序が明らかになった（論文投稿準備中）。さらにIP3R2型 ゲノムについて、バイオインフォマティックスにより保存性の高い領域を検出し、in vitroおよびin vivo実験により、肺動脈平滑筋に特異的な未知の発現制御配列と制御因子の候補を特定した（論文作成中）。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(7 results)
