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2015 Fiscal Year Annual Research Report

West症候群の病態解明と新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 25293239
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

山形 要人  公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (20263262)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤原 浩樹  山形大学, 医学部, 助教 (50433868)
田中 秀和  立命館大学, 生命科学部, 教授 (70273638)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2017-03-31
Keywordsてんかん
Outline of Annual Research Achievements

1)ニューロン特異的Tsc1ノックアウトマウスの作製
CamkII-CreER;Tsc1(fl/fl)マウスを作製し、タモキシフェンを投与することにより、興奮性ニューロン特異的にTsc1をノックアウトした。その結果、タモキシフェンを投与する時期にもよるが、投与後約10日前後でマウスは自発けいれん発作を起こすようになり、2-3週後に死亡した。また、海馬神経細胞特異的にTsc1をノックアウトするため、Pomc-CreマウスやGrik4-CreマウスとTsc1(fl/fl)マウスを交配した。Pomc-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスは顆粒細胞特異的にTsc1がノックアウトされるが、肥満になるという異常を示したものの、自発てんかん発作を起こさなかった。しかし、CA3錐体細胞特異的にTsc1遺伝子がノックアウトされるGrik4-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスは、生後2か月前後から激しいてんかん発作を起こした。
2)形態学的解析
CamkII-CreER;Tsc1(fl/fl)マウスにタモキシフェンを投与すると顕著なてんかん発作を起こすものの、海馬や大脳皮質に大きな形態変化は生じなかった。また、Pomc-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスも顆粒細胞軸索の伸長異常を示す個体が一部に見られたが、全例ではなかった。一方、Grik4-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスでは、CA3領域が拡大し、海馬の構築の乱れが認められた。
以上の結果から、興奮性ニューロン全般でTsc1をノックアウトする、あるいは海馬の錐体細胞特異的にTsc1をノックアウトすることによって、自発てんかん発作を起こすWest症候群のモデルマウスを作製することが出来た。しかし、その組織学的変化は異なっており、より詳細な解析が必要と考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り、CamkII-CreER;Tsc1(fl/fl)マウスやPomc-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスを作製し、自発てんかん発作が起きるかどうかを検証した。CamkII-CreER;Tsc1(fl/fl)マウスはタモキシフェン投与によって激しいてんかん発作を起こしたが、残念ながらPomc-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスは自発のてんかん発作を起こさなかった。一方、Grik4-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスが早期にてんかん発作を起こすことを新たに見出した。

Strategy for Future Research Activity

今後は、グリア細胞特異的にTsc1遺伝子をノックアウトし、てんかん発作が起きるかどうかを検証し、その細胞メカニズムも解析する。また、Grik4-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスのCA3領域にハロロドプシンを発現させ、光を当てることでてんかん発作を抑えることが出来るかどうかを確かめる。

Causes of Carryover

予定していたpomc-Cre;Tsc1(fl/fl)マウスが、予想に反しててんかん発作を起こさなかったので、脳波を含む行動実験や培養実験に必要な消耗品を購入しなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

グリア特異的および海馬特異的なTsc1ノックアウトマウスの作製と解析(行動・培養・電気生理・生化学実験など)に使用する。

  • Research Products

    (9 results)

All 2015

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Rheb activation disrupts spine synapse formation through accumulation of syntenin in tuberous sclerosis complex.2015

    • Author(s)
      Sugiura H, Yasuda S, Katsurabayashi S, Kawano H, Endo K, Takasaki K, Iwasaki K, Ichikawa M, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K
    • Journal Title

      Nature Commun.

      Volume: 6 Pages: 6842

    • DOI

      10.1038/ncomms7842

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Glucose-dependent Acetylation of Rictor Promotes Targeted Cancer Therapy Resistance.2015

    • Author(s)
      Masui K, Tanaka K, Ikegami S, Villa GR, Yang H, Yong WH, Cloughesy TF, Yamagata K, Arai N, Cavenee WK, Mischel PS
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 112 Pages: 9406-11

    • DOI

      10.1073/pnas.1511759112

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prostaglandin transporter in the rat brain: its localization and induction by lipopolysaccharide2015

    • Author(s)
      Hosotani R, Inoue W, Takemiya T, Yamagata K, Kobayashi S, Matsumura K
    • Journal Title

      Temperature

      Volume: 2 Pages: 423-434

    • DOI

      10.1080/23328940.2015.1062953

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] TSCモデル動物を用いた基礎研究:てんかん・精神遅滞の新しいメカニズム2015

    • Author(s)
      山形要人
    • Organizer
      Tsc Meet The Experts
    • Place of Presentation
      東京ミッドタウン(東京都港区)
    • Year and Date
      2015-11-15 – 2015-11-15
    • Invited
  • [Presentation] てんかんモデル動物の作製と新しい治療薬の探索2015

    • Author(s)
      山形要人
    • Organizer
      第5回都医学研シンポジウム「てんかん研究の最前線」
    • Place of Presentation
      一橋講堂(東京都千代田区)
    • Year and Date
      2015-11-12 – 2015-11-12
  • [Presentation] Neuritin mediates activity-dependent branch formation through FGF signaling2015

    • Author(s)
      Shimada T, Yoshida T, Yamagata K
    • Organizer
      第49回日本てんかん学会
    • Place of Presentation
      長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
    • Year and Date
      2015-10-30 – 2015-10-30
  • [Presentation] Rheb activation disrupts spine synapse formation through accumulation of syntenin in tuberous sclerosis complex2015

    • Author(s)
      Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Kawano H, Endo K, Takasaki K, Iwasaki K, Ichikawa M, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K
    • Organizer
      第58回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックシティ(埼玉県さいたま市)
    • Year and Date
      2015-09-12 – 2015-09-12
  • [Presentation] てんかん・精神遅滞の新しいメカニズムと治療薬の探索2015

    • Author(s)
      山形要人
    • Organizer
      第17回応用薬理シンポジウム
    • Place of Presentation
      新潟大学(新潟県新潟市)
    • Year and Date
      2015-09-04 – 2015-09-04
    • Invited
  • [Presentation] マウスの記憶学習機能におけるInterleukin-1の週令依存的作用2015

    • Author(s)
      竹宮孝子、文沢久美、山形要人
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-07-30 – 2015-07-30

URL: 

Published: 2017-01-06  

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