2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanistic investigation and new therapeutic development for West syndrome
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25293239
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Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
Principal Investigator |
山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 分野長 (20263262)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 浩樹 山形大学, 医学部, 助教 (50433868)
田中 秀和 立命館大学, 生命科学部, 教授 (70273638)
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Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2018-03-31
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Keywords | West症候群 |
Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の結果より、West症候群の中枢症状に対して、低分子量GTP結合タンパク質Rhebを薬理学的に抑える方が、光遺伝学的手法よりも有効であると考えられた。そこで、期間を延長し、Rheb阻害薬の他の行動異常に対する効果や作用機序を検討した。 (1)West症候群モデルの記憶障害や社会性異常に対するRheb阻害薬の効果:West症候群では、てんかん発作だけでなく、知的障害も大きな問題である。そこで、Tsc2+/-マウスが記憶の異常を示すかどうかを調べたところ、海馬依存的な文脈記憶が障害されていることがわかった。そこで、Tsc2+/-マウスにRheb阻害薬を投与し、記憶を想起させたところ、文脈記憶が回復することがわかった。 次に、モデルマウスが社会性の異常を示すかどうかを調べた。アストロサイト特異的にTsc1遺伝子をノックアウトしたGFAP-Cre;Tsc1-/-マウスは3チャンバー試験において社会記憶の異常を示した。そこで、これらのマウスにRheb阻害薬を長期投与したところ、社会記憶も回復した。 (2)Rheb阻害薬の薬理作用:Rheb阻害薬が効果を発揮するメカニズムを解析し、活性化のための修飾を抑制することを明らかにした。また、回路レベルでの有効性を検証するため、記憶想起に伴って海馬歯状回で活性化されるニューロンをArc抗体で標識した。野生型では、記憶想起によってArc陽性ニューロンが増加したが、Tsc2+/-マウスでは有意な増加は見られなかった。しかし、Rheb阻害薬をTsc2+/-マウスに投与し、記憶を想起させたところ、野生型と同程度まで、Arc陽性ニューロンが増加した。 以上の結果から、Rheb阻害薬は、モデルマウスのRheb機能を抑えることにより、回路を正常化し、記憶を回復させると考えられた。
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Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(12 results)