統合失調症における遺伝要因構築の新規認識方法の開発ー失われた遺伝率を求めてー

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293253
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 岩田 仲生 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60312112)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 精神科遺伝学

Research Abstract

世界中で多数の統合失調症に対する遺伝子研究が行われているが、全ゲノムSNP解析が立脚するCommon Disease Common Variant (CD-CV)仮説のみでは、統合失調症の遺伝要因をすべて説明できていない。他方、次世代シーケンシング技術の到来を受けて、Common Disease Rare Variant (CD-RV)仮説による研究が推進されている。本提案では、このCD-CV-RV認識の基盤となりうる知見を創出することを目的としている。
昨年度までにCD-CVに基づく全ゲノムSNP解析を実施し、リスクとなりうる候補遺伝子多型を同定した。これらについて、独立したサンプルを用いた追試を今後行っていく。
また、既報の全ゲノムSNP解析から確実なリスクとされている遺伝子および最も可能性が高いと考えら得れるパスウェイの一つであるPost Synaptic Density(PSD)と関連する遺伝子群などのターゲットリシークエンシングを行った（400名の統合失調症と同数の対照者）。その結果、nonsense mutationやframe shiftを起こすins/delを同定した。こられについても今後、追試を行うことでvalidationを図っていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

日本人サンプルを用い、CD-CVに基づく全ゲノムSNP解析を実施した。サンプル数は２０００名の統合失調症と、６０００名の対照者と大規模なものである。その結果、単独で「確定的有意水準（genome-wide significance: P<5E-8）」を示す遺伝子多型は同定できなかったが、PがE-7レベルのシグナルを複数同定している。その中のシグナルの一つは、過去に行われた白人サンプルを用いた研究でも同定されているMHC領域であった。
また、既報の全ゲノムSNP解析から確実なリスクとされている遺伝子および最も可能性が高いと考えら得れるパスウェイの一つであるPost Synaptic Density(PSD)と関連する遺伝子群などのターゲットリシークエンシングを行った（400名の統合失調症と同数の対照者）。その結果、nonsense mutationやframe shiftを起こすins/delを同定した。

Strategy for Future Research Activity

今後、全ゲノムSNP解析で同定されたトップヒットSNPに関して、独立したサンプルでの追試を行い、確定的有意水準を示すかを検討し、日本人独自の統合失調症リスク遺伝子同定を目指していくと同時に、「真のリスク遺伝子多型」同定を目指したdense mappingも行っていく予定である。
さらに、候補領域から同定されたrareなvariantについても、common variant解析と同様に追試を行い、CD-CVのみならず、CD-RVを考慮した「リスク遺伝子」同定を目指していく。
これらの解析で同定された結果より、リスクとなりうる対立遺伝子の数などから算出し、scoringするなど、疾患の有無を予測されるためのモデル構築を目指す。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

残額予算では、追試解析に使用する消耗品予算を超えてしまうため、平成２６年度予算と合算して目的とする試薬を購入する。
合算した予算で、消耗品を購入する予定。

Research Products

• [Journal Article] Genetic association study between the detected risk variants based upon type II diabetes GWAS and psychotic disorders in the Japanese population (2014)
  • Author(s): Kajio Y, Kondo K, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N, Ikeda M and Iwata N
  • Journal Title: Journal of human genetics Volume: 59(1) Pages: 54-6
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.116
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide association study implicates NDST3 in schizophrenia and bipolar disorder. Nat Commun (2013)
  • Author(s): Lencz T, Guha S, Liu C, Rosenfeld J, Mukherjee S, Derosse P, John M, Cheng L, Zhang C, Badner JA, Ikeda M, Iwata N, Cichon S, Rietschel M, Nothen MM, Cheng AT, Hodgkinson C, Yuan Q, Kane JM, Lee AT, Pisante A, Gregersen PK, Pe'er I, Malhotra AK, Goldman D and Darvasi A
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 4) Pages: 2739
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.05.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic variants on 3q21 and in the Sp8 transcription factor gene (SP8) as susceptibility loci for psychotic disorders: a genetic association study (2013)
  • Author(s): Kondo K, Ikeda M, Kajio Y, Saito T, Iwayama Y, Aleksic B, Yamada K, Toyota T, Hattori E, Ujike H, Inada T, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Ozaki N and Iwata N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8(8) Pages: e70964
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070964
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence for shared genetic risk between methamphetamine-induced psychosis and schizophrenia (2013)
  • Author(s): Ikeda M, Okahisa Y, Aleksic B, Won M, Kondo N, Naruse N, Aoyama-Uehara K, Sora I, Iyo M, Hashimoto R, Kawamura Y, Nishida N, Miyagawa T, Takeda M, Sasaki T, Tokunaga K, Ozaki N, Ujike H and Iwata N
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: 38(10) Pages: 1864-70
  • DOI: 10.1038/npp.2013.94
  • Peer Reviewed