2013 Fiscal Year Annual Research Report
環状ホスファチジン酸による抗動脈硬化作用を利用した治療創薬の基盤開発
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25293274
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
塚原 完 金沢医科大学, 医学部, 特定講師 (00529943)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
羽二生 久夫 信州大学, 医学部, 講師 (30252050)
松田 佳和 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (20377633)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | リゾリン脂質 / 核内受容体 / 動脈硬化 / 糖尿病 |
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| Research Abstract |
環状フォスファチジン酸 (cPA) は慢性炎症関連疾患の制御に関与することが示唆されるリン脂質である。申請者はcPAが核内受容体の１つであるPPARγのアンタゴニストであることを明らかにしたが、同時にcPAアナログであり、PPARγアゴニストであるリゾフォスファチジン酸(LPA)により誘発される内膜肥厚形成を有為に抑制することを報告した。この結果はcPAを介したPPARγの制御機構の解明が動脈硬化症の予防および治療に対して重要であることを示唆している。しかしながらその詳細なin vivoにおける病態分子メカニズムは未だ解明されていない。本申請は我々のグループで確立した「徐放化ハイドロゲル-cPA」を中心とした新規な動脈硬化症および糖尿病における発症制御機構を明らかにすることを目的としている。25年度は徐放化ハイドロゲル-cPAのin vitroにおける生活習慣病患者由来の冠状動脈内皮細胞(D-HCAEC)と病態分子メカニズムを明らかにした。本研究ではD-HCAEC細胞において強いPPARγの発現が認められ，細胞の増殖や遊走に重要な役割をしている血管内皮成長因子の１つであるVEGFの発現が有為に高いことを明らかにした。さらに、D-HCAEC細胞にcPAを添加すると，細胞増殖および遊走が抑制され，また、VEGFの発現量および細胞外分泌も低下した。興味深いことにLPAおよびそのアルキル化LPAはcPAと逆の作用を示した。今後これらの細胞レベルでの結果をマウスモデルを利用することでその詳細なメカニズムを明らかにして行く予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
細胞レベルの実験は25年度で終了しており、26年度に予定している動物モデル実験も既に進行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
動脈硬化症モデルマウスを利用したcPA治療効果を明らかにする。基礎的データとして血液生化学的検査を始め，cPAを経口投与した際のcPA依存的に発現が変動する遺伝子で増殖や炎症に関与する遺伝子を探索し同定する。また、in vitroで明らかにしたcPAによるVEGFレベルの発現変動が動物モデルにおいても確認されるか明らかにし，cPAの有効性を明らかにする。
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