2013 Fiscal Year Annual Research Report
Nrf2の賦活化は過食肥満マウスにおける脂肪性肝炎の発症と肝発癌の誘発を抑止する
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25293278
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40277158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
中山 正道 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (00338980)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
後藤 直宏 東京海洋大学, 海洋科学技術研究科, 准教授 (60323854)
宇都宮 洋才 和歌山県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (60264876)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肥満 / 脂肪性肝炎 / 肝発癌 / Nrf2 / 動物モデル |
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| Research Abstract |
非アルコール性脂肪性肝炎の発症機序には、腸内細菌のbacterial translocationによるエンドトキシン（LPS）の増加、Kupffer細胞のLPS処理能力の低下が慢性肝障害の一因となっている可能性がある。分担者の筑波大正田/蕨らの作製したp62遺伝子およびNrf2遺伝子の二重欠失マウス（p62:Nrf2-DKO）は、通常食餌による飼育下でNASHを自然発症するマウスである。本マウスは、10週齢においてその腸管上皮の萎縮と脱落が観察された。これに関連して、腸管透過性が亢進していることが示唆され、LPS によるNASHの発症と進展が推測された。p62:Nrf2-DKO のKupffer細胞の貪食能についてSPIO-MRIにて評価検証した。マウスは、WT、Nrf2-null、p62-null、p62:Nrf2-DKOの4系統のマウスを用いた。8週齢でのSPIO-MRIのシグナル低下量は、WTに比べp62-null、p62:Nrf2-DKOは有意に低下した。また、Nrf2-nullマウスも有意に低下した。さらに、25週齢のSPIO-MRIのシグナル低下量は、WTに比べp62-null、p62:Nrf2-DKOは有意に低下した。p62:Nrf2-DKOマウスでは、8週齢NASH発症前、25週齢NASH発症時ともに、T2値の低下量の減少がみられた。p62:Nrf2-DKOマウスでは、Kupffer細胞の貪食能が低下していると考えられる。以上のことからp62:Nrf2-DKOマウスにおいてKupffer細胞の貪食能の低下による肝臓内LPSの増加はNASHの発症と進展に重要な因子であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
p62:Nrf2-DKO 非アルコール性脂肪性肝炎の自然発症モデルマウスを用いて、Kupffer細胞の貪食能についてSPIO-MRIにて評価検証したところ、p62:Nrf2-DKO NASH自然発症モデルマウスでは、8週齢非アルコール性脂肪性肝炎発症前、25週齢NASH発症時ともに、T2値の低下量の減少がみられた。このことより、p62:Nrf2-DKOマウスでは、肥満症とは独立してKupffer細胞の貪食能が低下していると考えられ、Kupffer細胞の貪食能の低下による肝臓内LPSの増加はNASHの発症と進展に重要な因子であることの重要な事実を確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
4系統マウスの内臓脂肪と肝より，それぞれ，脂肪細胞，Mφ，Kupffer細胞を分離培養する．エンドトキシンによる自然免疫系の活性亢進を検討する．脂肪細胞の細胞機能として，脂肪細胞の形成・分化に関連する遺伝子発現を測定し，アデイポサイトカイン産生能，脂肪酸代謝とトリグリセリド合成能と対比する．Nrf2賦活化を誘導するスルフォラファン，2’,3’-dihydroxy-4’,6’-dimethyoxychalcone (DDC)，oleanolic acid 1-[2-cyano-3,12- dioxooleana-1,9 (11)-dien-28-oyl]imidazole (CDDO-Im)を投与し，Mφ，Kupffer細胞の形質変化を観察する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度４月期におけるマウス血液検査の外注費用，病理組織標本の作製費用，また，医薬材料費に使用する．
次年度４月期におけるマウス血液検査の外注費用，病理組織標本の作製費用，また，医薬材料費に使用する．
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Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Expression of N-acetylglucosaminyltransferase V in the subserosal layer correlates with postsurgical survival of pathological tumor stage 2 carcinoma of the gallbladder.2013
Author(s)
Onuki K, Sugiyama H, Ishige K, Kawamoto T, Ota T, Ariizumi S, Yamato M, Kadota S, Takeuchi K, Ishikawa A, Onodera M, Onizawa K, Yamamoto M, Miyoshi E, Shoda J
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 49
Pages: 702-714
Peer Reviewed
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[Journal Article] Negative expression of N-acetylglucosamyltransfererase V in oral squamous cell carcinoma correlates with poor prognosis2013
Author(s)
Seto K, Uchida F, Baba O, Yamatoji M, Karube R, Warabi E, Yanagawa T, Onizawa K, Miyoshi E, Shoda J, Bukawa H
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Journal Title
Springer Plus
Volume: 2
Pages: 657-
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Deficiency of p62/Sequestosome 1 causes hyperphagia due to leptin resistance in the brain2013
Author(s)
Harada H, Warabi E, Matsuki T, Yanagawa T, Okada K, Uwayama J, Ikeda A, Nakaso K, Kirii K, Noguchi N, Bukawa H, Siow R, Mann G, Shoda J, Ishii T, Sakurai T
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Journal Title
J Neuroscience
Volume: 33
Pages: 14767-14777
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel virtual hepatectomy is useful is for evaluation of the portal territory for anatomical sectionectomy,segmentsctomy,and hemihepatectomy2013
Author(s)
Ariizumi S, Takahashi Y, Kotera Y, Omori A, Yoneda G, Mu H, Katagiri S, Egawa H, Yamamoto M
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Journal Title
JHBPS
Volume: 20
Pages: 390-402
Peer Reviewed
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