2014 Fiscal Year Annual Research Report
Nrf2の賦活化は過食肥満マウスにおける脂肪性肝炎の発症と肝発癌の誘発を抑止する
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25293278
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40277158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 正道 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (00338980)
柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (10312852)
山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
宇都宮 洋才 和歌山県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (60264876)
後藤 直宏 東京海洋大学, 海洋科学技術研究科, 准教授 (60323854)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 肥満 / 脂肪性肝炎 / 肝発癌 / 転写因子 / 動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腸管病理組織の解析を，野生マウス（WT），Nrf2-遺伝子欠失マウス（Nrf2-KO），p62-遺伝子欠失マウス（p62-KO），p62:Nrf2 遺伝子二重欠失マウス（p62:Nrf2-DKO）の４系統のマウスについて行った．Nrf2-KOとp62:Nrf2-DKOには，空腸および回腸上皮には，上皮の低層化，障害（脱落や潰瘍形成）と炎症細胞浸潤が惹起されることが判明した．p62:Nrf2-DKOにおける変化が顕著であった．p62:Nrf2-DKOでは他のマウスに比してS/Mが有意に高値であることより，その腸管バリアー機能が低下し，その粘膜透過性が亢進している可能性が示された．また，内臓脂肪組織の解析を，WTとp62:Nrf2-DKOについて行ったところ，p62:Nrf2-DKOの内臓脂肪組織には強い炎症細胞浸潤が認められた．さらに，p62:Nrf2-DKOにおける肝における自然免疫系の活性化について解析したところ，肥満や肝病変が出現する前の時期に，toll-like受容体（TLRs）および炎症性サイトカインの発現レベルが他のマウスに比して約2-3倍と高値であった．このことより，p62:Nrf2-DKOでは腸管バリアー機能の低下に関連して，腸内細菌由来LPSによる肝の自然免疫系の活性亢進が生じていると考えられた．本マウスにおける高レプチン血症（図４）もtoll-like受容体のアダプター分子であるCD14の発現を増加させることにより，自然免疫系の活性亢進に寄与していると推測された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
進捗結果として，p62:Nrf2-DKO におけるNASHの病態では，腸管バリアー機能の低下はLPSの血中濃度を上昇させ，マクロファージやクッパー細胞における自然免疫活性亢進を誘発し，肝障害の進展に重要な因子であるとの重要所見が得られた．
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は，p62:Nrf2-DKO におけるマクロファージやクッパー細胞に関する機能解析を実施する．小動物撮影用MRIを用いてSPIO-MRI撮影を施行する．投与前と投与15分後のT2 強調画像を撮影し，肝右葉の15分間のシグナル強度の変化(造影後/造影前シグナル)(RSE)を評価する．マクロファージやクッパー細胞の細胞数と貪食機能の解析として，各種マウスの総頸静脈から蛍光ビーズを注入し，１時間後に肝標本において，これら細胞が貪食した蛍光ビーズの数をカウントする．
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| Causes of Carryover |
次年度に実験を予定していたこと（物品費購入）、複数の学会参加を予定していたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
物品費購入638,000円、旅費200,000円
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[Journal Article] 特集 膵癌に対する術前治療をめぐって Borderline resectable膵癌に対する化学放射線療法を用いた治療戦略2014
Author(s)
羽鳥隆, 鈴木修司, 大島奈々, 鈴木隆二, 君島映, 出雲渉, 古川徹, 田原純子, 高山敬子, 清水京子, 白鳥敬子, 三橋紀夫, 山本雅一
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Journal Title
胆と膵
Volume: 35
Pages: 43-47
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] 特集 膵癌に対する術前治療をめぐって2014
Author(s)
羽鳥隆, 鈴木修司, 大島奈々, 鈴木隆二, 君島映, 出雲渉, 古川徹, 田原純子, 高山敬子, 清水京子, 白鳥敬子, 三橋紀夫, 山本雅一*
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Journal Title
胆と膵
Volume: 35
Pages: 43-47
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] 特集 消化器外科におけるチーム医療 食道癌治療におけるチーム医療の現状と展望2014
Author(s)
成宮孝祐, 太田正穂, 工藤健司, 佐藤拓也, 白井雄史, 金子由香, 伊藤俊一, 堀部達也, 工藤弦, 菊地剛, 山中昭広, 井手博子, 小谷透, 山本雅一
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Journal Title
消化器外科
Volume: 37
Pages: 335-341
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Clinicopathological characterization of so-called "cholangiocarcinoma with intraductal papillary growth" with respect to "intraductal papillary neoplasm of bile duct (IPNB)".2014
Author(s)
Nakanuma Y, Sato Y, Ojima H, Kanai Y, Aishima S, Yamamoto M, Ariizumi S, Furukawa T, Hayashi H, Unno M, Ohta T
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Journal Title
International Journal of Clinical and Experimental Pathology
Volume: 7
Pages: 3112-3122
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Acceleration training for management of non-alcoholic fatty liver disease: a pilot study.2014
Author(s)
Oh S, Shida T, Onozuka T, Maruyama T, Eguchi K, Isobe T, Okamoto Y, Someya N, Tanaka K, Tozawa A, Arai E, Shoda J.
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Journal Title
Ther Clin Risk Manag
Volume: 10
Pages: 925-936
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Peroxidoxin I plays a ptotective role against UVA irradiation through reduction of oxidative stress.2014
Author(s)
Ito T, Kimura S, Seto K, Warabi E, Kawauchi Y, Shoda J, Tabuchi K, Yamagata K, Hasegawa S, Bukawa H, Ishii T, Yanagawa T.
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Journal Title
J Dermatol Sci
Volume: 74
Pages: 9-17
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Expression of N-acetylglucosaminyltransferase V in the subserosal layer correlates with postsurgical survival of pathological tumor stage 2 carcinoma of the gallbladder.2014
Author(s)
Onuki, K., Sugiyama, H., Ishige, K., Kawamoto, T., Ota, T., Ariizumi, S., Yamato, M., Kadota, S., Takeuchi, K., Ishikawa, A., Onodera, M., Onizawa, K., Yamamoto, M., Miyoshi, E., Shoda, J.
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 49
Pages: 702-714
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] （シンポジウム1 早期肝細胞癌の基礎・診断・治療・予後）Glypican3陽性の早期肝細胞癌は二次発癌が高率である2014
Author(s)
有泉俊一, ChenI-pei, 片桐聡, 小寺由人, 高橋豊, 大森亜紀子, 山下信吾, 尾形哲, 江川裕人, 中野雅行, 山本雅一
Organizer
第50回日本肝癌研究会
Place of Presentation
国立京都国際会館（京都府京都市）
Year and Date
2014-06-05 – 2014-06-05
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[Presentation] （パネルディスカッション6 混合型肝癌の病理と診断）細胆管細胞癌の切除成績は混合型肝癌とは異なる2014
Author(s)
有泉俊一, 片桐聡, 小寺由人, 高橋豊, 大森亜紀子, 山下信吾, 尾形哲, 江川裕人, 中野雅行, 斎藤明子, 山本雅一
Organizer
第50回日本肝癌研究会
Place of Presentation
国立京都国際会館（京都府京都市）
Year and Date
2014-06-05 – 2014-06-05
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[Presentation] Master-class liver operations2014
Author(s)
Yamamoto Masakazu, Katagiri Satoshi, Chinburen Jigjidsuren
Organizer
Master class on "The trestment of HCC"
Place of Presentation
Shimkent, Kazakhstan
Year and Date
2014-05-01 – 2014-05-01
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[Presentation] 多血性早期肝細胞癌の1例2014
Author(s)
有泉俊一, 高橋豊, 大森亜紀子, 小寺由人, 尾形哲, 山下信吾, 片桐聡, 山本雅一, 中野雅行
Organizer
第49回肝癌症例検討会
Place of Presentation
秋葉原コンベンションホール（東京都千代田区）
Year and Date
2014-04-19 – 2014-04-19
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