2014 Fiscal Year Annual Research Report
大腸癌に対する血管新生阻害剤の新規作用機序の解明とこれに基づく効果予測法の開発
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25293292
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
北川 雄光 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (20204878)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 博俊 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (00218455)
岡林 剛史 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (00338063)
林田 哲 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80327543)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / HOXB9 / 血管新生 / ベバシズマブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在までに我々は、転写因子HOXB9を固形癌細胞に高発現させることで、新生血管に富んだ、増大速度の極めて早い腫瘍が形成されることを、マウス異種移植モデルを用いて確認した。(Hayashida, PNAS 2010) また、HOXB9高発現大腸癌細胞株では、同様の腫瘍増大を認めるが、ベバシズマブにより腫瘍の著明な縮小を認める、ベバシズマブ高感受性腫瘍を形成することを報告した。このベバシズマブ高感受性腫瘍を用いて、微小環境を擬似的に再現したin vitroの環境において、腫瘍細胞と間質細胞の間にポジティブフィードバックが成立しており、特に間質から発現するIL-6が腫瘍増大に重要な働きを行っていることを本研究により解明した。
具体的には、腫瘍におけるHOXB9高発現環境において、培養上清中のIL-6の発現が有意に上昇し、それに伴い、腫瘍細胞のIL-6受容体の活性化とその下流に存在するJAK-STAT経路が活性化していることを確認した。本現象が、HOXB9発現によって、腫瘍単独では確認できず、間質細胞との相互作用下において確認されたことで、我々の仮説がある程度証明することができたと考えられる。現在はさらにこのポジティブフィードバック機構を明らかにするため、IL-6分泌の由来が間質細胞によることを確認すると同時に、IL-6濃度上昇とそれに伴う、IL-6受容体・JAK-STAT経路活性化が、ベバシズマブ投与によりどのような影響を受けるかを検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の目標であった、IL-6の微小環境における発現上昇と、これによる腫瘍細胞増殖メカニズムの解明が、微小環境を擬似的に再現したin vitroの系により知見を得ることができた。特に、IL-6受容体とその下流におけるJAK-STAT経路の活性化が、HOXB9発現によって、腫瘍単独では確認できず、間質細胞との相互作用下において確認されたことで、我々の仮説がある程度証明することができたと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の実験手順として次に述べる事項を解析していく。① IL-6分泌の由来が、間質細胞によると考えられるが、その直接的な証拠が未だ確認できない。放射性同位元素や蛍光色素を用いて、これを確認することを目指す。 ② IL-6濃度上昇とそれに伴う、IL-6受容体・JAK-STAT経路活性化が、ベバシズマブ投与によりどのような影響を受けるかを確認する。 ③ 現在までに蓄積された臨床検体を用いて、HOXB9, IL-6などの発現とベバシズマブの効果の相関を検討する。
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| Causes of Carryover |
効率的な調達を行った結果である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の消耗品支出と合わせ、適正に使用を行う予定である。
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[Journal Article] Comparative effectiveness of neoadjuvant therapy for HER2-positive breast cancer: A network meta-analysis.2014
Author(s)
Aiko Nagayama, Tetsu Hayashida, Hiromitsu Jinno, Maiko Takahashi, Tomoko Seki, Akiko Matsumoto, Takeshi Murata, Hutan Ashrafian, Thanos Athanasiou, Koji Okabayashi, and Yuko Kitagawa
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Journal Title
Journal of the National Cancer Institute
Volume: 106(9)
Pages: 記載なし
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Bevacizumab terminates homeobox B9-induced tumor proliferation by silencing microenvironmental communication.2014
Author(s)
Yoshinori Hoshino, Tetsu Hayashida, Akira Hirata, Hidena Takahashi, Naokazu Chiba, Mitsuyo Ohmura, Masatoshi Wakui, Hiromitsu Jinno, Hirotoshi Hasegawa, Shyamala Maheswaran, Makoto Suematsu, Yuko Kitagawa,
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Journal Title
Molecular Cancer
Volume: 13(1)
Pages: 記載無し
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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