脳卒中関連遺伝子に関する研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293304
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 齊藤 延人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今井 英明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70359587) ; 武笠 晃丈 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90463869)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 脳卒中 / 脳卒中関連遺伝子 / 頭蓋内主幹動脈狭窄 / もやもや病 / RNF213 / 脳卒中リスクアレル

Outline of Annual Research Achievements

本研究においては、我々が最近脳卒中の関連遺伝子として報告したRNF213（Stroke 2012）を多角的に解析することを目的としている。平成26年度においては、初年度の平成25年度の研究成果を踏まえ、さらなる発展的な遺伝子解析を進めた。
初年度の脳卒中患者の大規模な疫学調査およびRNF213の遺伝子変異の関連解析により、RNF213 c.14576G＞Aが虚血性脳卒中（脳梗塞）の主たる原因である頭蓋内主幹動脈狭窄（以下頭蓋内狭窄）に有意な関連をもつことを明らかにした（Stroke 2013）。平成26年度においては、染色体異常や血管炎等の基礎疾患を有する頭蓋内主幹動脈狭窄患者（類もやもや病）に関して、我々が着目している脳卒中関連遺伝子変異であるRNF213 c.14576G＞Aの解析を行ったところ、類もやもや病においてはこの変異がほとんど認められないことを明らかにした。頭蓋内主幹動脈狭窄が、遺伝的な背景もって明確に分類できることを示唆する研究結果であり、この成果を英文学術誌に発表した（J Stroke Cerebrovasc Dis Epub ahead of print）。
こうしてRNF213が脳卒中に関連する重要な遺伝子であることが明らかにしてきた。そこで、現在着目しているc.14576G＞A以外の遺伝子変異で頭蓋内主幹動脈狭窄と関連する遺伝子変異を同定する目的とし解析を行った。文部科学省科学研究費新学術領域研究「ゲノム支援」の支援を受け、262名の頭蓋内主幹動脈狭窄と141名のcontrolに関して、RNF213全体のresequenceを行ない、関連解析を行った。結果としては、c.14576G＞A以外には有意な関連を持つ変異は認められず、RNF213 c.14576G＞Aの重要性が再確認される結果となった。また141名のcontrolに関しては全ゲノム領域のエクソンシークエンスを行っており、今後発展的な遺伝子解析研究のために重要なcontrol dataが得られたことも、本研究の重要の成果の1つである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度の研究成果をもとに発展的な研究が進んでいる。その成果を英文学術誌に数本の論文を発表することができている。当研究室は脳卒中の分野における遺伝子解析研究を行っているグループとして様々な学会において注目を集めており、更なる研究の発展が期待される。

Strategy for Future Research Activity

現在進行中の研究に関してだが、文部科学省科学研究費新学術領域研究「ゲノム支援」の支援を受け、頭蓋内主幹動脈狭窄患者においてRNF213全体のresequenceを行ないRNF213上で、脳卒中発症に関わるRNF213 c.14576G>A以外の要因の同定を目指して解析を進めている。

Causes of Carryover

これまでの研究成果から、脳卒中に関連する重要な遺伝子変異としてc.14576G>Aの意義を明らかにする結果を得ており、c.14576G>Aに加えて脳卒中の発症や重症度を修飾する因子の探索を行っている。本年度は、収集し得たサンプルに関して、c.14576G>Aの有無を評価し様々な臨床的特徴の層別化解析を行い、次年度の修飾因子の全ゲノム領域での網羅的な探索に向けた準備に終始した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

c.14576G>Aに加えて脳卒中の発症や重症度を修飾する因子の探索を、全ゲノム領域の網羅的な遺伝子解析を通じて行う予定としている。

Research Products

• [Journal Article] The Importance of Encephalo-Myo-Synangiosis in Surgical Revascularization Strategies for Moyamoya Disease in Children and Adults. (2015)
  • Author(s): Imai H, Miyawaki S, Ono H, Nakatomi H, Yoshimoto Y, Saito N.
  • Journal Title: World Neurosurg. Volume: 83(5) Pages: 691-699
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2015.01.016.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetic Analysis of RNF213 c.14576G>A Variant in Non-atherosclerotic Quasi-Moyamoya Disease. (2015)
  • Author(s): Miyawaki S, Imai H, Shimizu M, Yagi S, Ono H, Nakatomi H, Shimizu T, Saito N.
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.01.005.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Repeated de novo aneurysm formation after anastomotic surgery: Potential risk of genetic variant RNF213 c.14576G>A. (2015)
  • Author(s): Fukushima Y, Miyawaki S, Inoue T, Shimizu S, Yoshikawa G, Imai H, Saito N, Tsutsumi K.
  • Journal Title: Surg Neurol Int
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 頭蓋内主幹動脈狭窄関連遺伝子RNF213変異に基づく脳卒中のリスク診断． (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 清水暢裕, 八木伸一, 小野秀明, 唐沢康暉, 越智崇, 伊藤明博, 高柳俊作, 武笠晃丈, 中冨浩文, 清水庸夫, 斉藤延人．
  • Journal Title: 脳循環代謝 Volume: 26 Pages: 193
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 頭蓋内動脈硬化性狭窄の遺伝的要因の検証－もやもや病関連遺伝子RNF213変異の解析－ (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 清水暢裕, 八木伸一, 小野秀明, 武笠晃丈, 中冨浩文, 清水庸夫, 斉藤延人．
  • Organizer: 第30回NPO法人日本脳神経血管内治療学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-12-06
• [Presentation] 頭蓋内主幹動脈狭窄関連遺伝子RNF213変異に基づく脳卒中のリスク診断 (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 清水暢裕, 八木伸一, 小野秀明, 唐沢康暉, 高柳俊作, 越智崇, 伊藤明博, 武笠晃丈, 中冨浩文, 清水庸夫, 齊藤延人．
  • Organizer: 第26回日本脳循環代謝学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2014-11-21
• [Presentation] 脳卒中の遺伝的リスクファクター－頭蓋内主幹動脈狭窄関連遺伝子RNF213変異の遺伝的診断 (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 清水暢裕, 八木伸一, 小野秀明, 武笠晃丈, 中冨浩文, 清水庸夫, 齊藤延人．
  • Organizer: 第59回日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-11-20
• [Presentation] Genetic analysis of RNF213 c.14576G>A variant in various phenotypes of intracranial major artery stenosis/occlusion (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 清水暢裕, 八木伸一, 小野秀明, 武笠晃丈, 中冨浩文, 清水庸夫, 齊藤延人．
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC
  • Year and Date: 2014-11-19
• [Presentation] 遺伝子型に基づく頭蓋内主幹動脈狭窄病変の新たな疾患カテゴリーの提唱－もやもや病関連遺伝子RNF213の解析－ (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 齊藤延人．
  • Organizer: 第46回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-17
• [Presentation] 脳卒中診療における遺伝的リスクファクター -頭蓋内主幹動脈狭窄関連遺伝子 RNF213変異の遺伝子診断の有用性の検証 -Gentetic risk factor for ischemic stroke -Usefulness of the genetic diagnosis of RNF213 variant- (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 清水暢裕, 八木伸一, 小野秀明, 武笠晃丈, 中冨浩文, 清水庸夫, 齊藤延人．
  • Organizer: 第73回日本脳神経外科学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-10
• [Presentation] 脳卒中の発症リスク評価のため遺伝的診断 -頭蓋内主幹動脈狭窄関連遺伝子 RNF213変異の解析 -Genetic diagnosis of risk allele for stroke - Analysis of RNF213 variant- (2014)
  • Author(s): 宮脇哲, 今井英明, 清水暢裕, 八木伸一, 小野秀明, 武笠晃丈, 中冨浩文, 清水庸夫, 齊藤延人．
  • Organizer: 第15回日本分子脳神経外科学会
  • Place of Presentation: 山形
  • Year and Date: 2014-09-25