2015 Fiscal Year Annual Research Report
Project/Area Number |
25293304
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
齊藤 延人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今井 英明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70359587)
武笠 晃丈 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90463869)
宮脇 哲 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70407914)
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Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 脳卒中 / 脳卒中関連遺伝子 / 頭蓋内主幹動脈狭窄 / もやもや病 / 類もやもや病 / RNF213 / 脳卒中リスクアレル |
Outline of Annual Research Achievements |
先行研究においてRNF213が脳卒中関連遺伝子して重要であることを明らかにした。一方で、頭蓋内狭窄を有する患者の中には変異c.14576G>Aを持たない者も存在する。これらの患者の中にはc.14576G>A以外のRNF213の変異を持つ者が存在する可能性がある。そこで、これまでRNF213の遺伝子変異c.14576G>Aのみに着目し解析を行ってきたが、疾患発症に関連するRNF213上のその他の変異の同定を目指した。頭蓋内狭窄患者271人と健常者141人においてRNF213全体のresequenceを行い、c.14576G>A以外の疾患に関連する変異同定を目指した。RNF213はexon数が68と大きな遺伝子であり、次世代シークエンサーを用いたtarget resequenceを施行して頂いた。 解析の結果RNF213上に185の変異(多型)が同定された。その内訳としては、82がNoncoding領域で、103が Coding 領域に存在した。Coding領域の変異(多型)の内訳はSynonymous 42、Missenseが61、Nonsense 0、Frameshift 0であった。 Coding領域の変異(多型)のうち、疾患発症に関わるものはMissenseのものと考え、61のMissenseの変異(多型)においてCase-control studyを行い、caseに有意な関連がある変異(多型)の同定を目指した。結果としてはこれまで着目してきたc.14576G>A (rs112735431)が最も疾患に強い関連を持つ変異であることが明らかとなった。また疾患群でのみ認められるrare variantが8種類同定され、c.14576G>A (rs112735431)以外で疾患と関連する遺伝子変異の候補であると考えられた。 以上の結果より、これまで着目してきた遺伝子変異 RNF213 c.14576G>Aの重要性が再確認される結果となった。またRNF213 c.14576G>Aをもたない発症者にこれまで報告のない新規の変異を数種類認められ、疾患に関わる遺伝子変異の候補と考えられる。これらの候補となる変異に関しては別コホートでのvalidationや変異の生物学的意義の検証が必要であると考えられる。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
これまでの研究成果から、脳卒中に関連する重要な遺伝子変異としてc.14576G>Aの意義を明らかにする結果を得ており、c.14576G>Aに加えて脳卒中の発症や重症度を修飾する因子の探索を行っている。想定よりも多いサンプルが収集され、遺伝子解析・評価がやや遅れている。
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Strategy for Future Research Activity |
我々はRNF213 c.14576G>Aが脳卒中の主たる原因である頭蓋内狭窄に大きな関連を持つことを明らかにした。RNF213変異(c.14576G>A)は日本人の一般集団の2%と比較的高頻度に認められるが明らかとなっており、一方で頭蓋内狭窄の有病率は約1000人に1人程度(全体の0.1%程度)あり、RNF213 c.14576G>Aの保因者(全体の2%程度)がすべて発症するわけではない。つまりRNF213 c.14576G>Aを持っていても、頭蓋内狭窄の発症の有無、重症度に関わるさら別の遺伝子変異が存在する可能性が高いと考えられる。今後このような疾患発症の決定因子となる新たな遺伝的変異(遺伝子多型)を明らかにすること課題としている。
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Causes of Carryover |
これまでの研究成果から、脳卒中に関連する重要な遺伝子変異としてc.14576G>Aの意義を明らかにする結果を得ており、c.14576G>Aに加えて脳卒中の発症や重症度を修飾する因子の探索を行っている。Target resequenceによって候補となる遺伝的因子を同定し、validationのために別コホートのサンプル収集を行った。
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Expenditure Plan for Carryover Budget |
脳卒中の発症や重症度を修飾する因子を別コホートにて解析を行い、validationを行ない、絞り込みを行っていく予定である。
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Research Products
(10 results)
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[Presentation] もやもや病の遺伝子解析研究における新たな発見2015
Author(s)
宮脇 哲1, 今井 英明1, 清水暢裕2, 八木伸一2, 小野 秀明1, 武笠 晃丈1, 中冨 浩文1, 清水 庸夫2, 齊藤 延人1 1東京大学医学部脳神経外科 2関東脳神経外科病院.
Organizer
第74回日本脳神経外科会学術総会
Place of Presentation
ロイトン札幌(北海道・札幌市)
Year and Date
2015-10-14
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[Presentation] Genetic variant RNF213 c.14576G>A in Moyamoya disease and various cerebrovascular diseases2015
Author(s)
Satoru Miyawaki1, Hideaki Imai1, Masahiro Shimizu2, Shinichi Yagi2, Hideaki Ono1, Akitake Mukasa1, Hirofumi Nakatomi1, Tsuneo Shimizu2, Nobuhito Saito1 1 Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Japan 2 Kanto Neurosurgical Hospital, Japan.
Organizer
The 15th WFNS Intermin Meetin
Place of Presentation
Rome, Italy
Year and Date
2015-09-11
Int'l Joint Research
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[Presentation] 質量顕微鏡法による虚血神経細胞死におけるリン脂質動態解析2015
Author(s)
宮脇哲1, 今井英明1, 早坂孝宏2, 正木紀隆3, 小野秀明1, 越智崇1, 中冨浩文1, 瀬藤光利3, 斉藤延人1 1 東京大学医学部脳神経外科 2 北海道大学大学院保健科学研 究院健康イノベーションセンター 3 浜松医科大学医学部解剖学講座細胞生物学分野.
Organizer
第16回分子脳神経外科学会
Place of Presentation
アクトシティ浜松コングレスセンター(静岡県・浜松市)
Year and Date
2015-08-28
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[Presentation] Genetic analysis of RNF213 variant in Moyamoya disease, Quasi-moyamoya disease and various cerebrovascular diseases2015
Author(s)
Satoru Miyawaki1, Hideaki Imai1, Masahiro Shimizu2, Shinichi Yagi2, Hideaki Ono1, Akitake Mukasa1, Hirofumi Nakatomi1, Tsuneo Shimizu2, Nobuhito Saito1 1 Department of Neurosurgery, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Japan 2 Kanto Neurosurgical Hospital, Japan.
Organizer
The 4th International Moyamoya Meeting
Place of Presentation
Berlin Germany
Year and Date
2015-07-04
Int'l Joint Research
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[Presentation] 頭蓋内主幹動脈狭窄の遺伝的要因と臨床的意義2015
Author(s)
宮脇 哲1, 今井 英明1, 清水暢裕2, 八木伸一2, 小野 秀明1, 武笠 晃丈1, 中冨 浩文1, 清水 庸夫2, 齊藤 延人1 1東京大学医学部脳神経外科 2関東脳神経外科病院.
Organizer
第24回日本脳ドック学会
Place of Presentation
パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
Year and Date
2015-06-07