2015 Fiscal Year Annual Research Report
メタボローム解析を用いたグリオーマにおける新規バイオマーカーの探索
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25293309
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
甲村 英二 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30225388)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10379399)
細田 弘吉 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90403261)
田中 一寛 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (70467661)
水川 克 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80403260)
佐々木 良平 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (30346267)
西原 賢在 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20452493)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | glioma / IDH mutation / glutamate / 2-hydroxyglutarate |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2013年8月から2015年8月の間に診断された頭蓋内のグリオーマ患者連続57例を対象にした。すべての患者に対して脳腫瘍摘出術前に3-T MRI (Philips、Achieva)を使用してMRSによる腫瘍内代謝産物の測定を行った。MRSの設定条件はpoint-resolved spectroscopic sequence (PRESS)法、シングルボクセル（ボクセルサイズ1.5 × 1.5 × 1.5 cm3）、TR/TE = 2000/35 msに設定した。摘出した腫瘍組織を質量分析計 (GC-MS; GCMS-QP2010 Ultra)を用いて2HGを含む代謝物のメタボローム解析を行い、MRSで得られたデータと比較した。また、腫瘍組織のmRNAの発現量をリアルタイムPCR法、タンパク量をウエスタンブロット法で比較した。57例のうち、10例は壊死や出血による低い信号雑音比や高い半値全幅によって除外し、最終的には47例が登録された。
MRSとメタボローム解析で得られた2HG濃度を比較すると、MRSではIDH1変異陽性症例においても2HGを測定できない症例（偽陰性）やIDH1野生型症例において2HGを過大評価してしまう症例（偽陽性）が存在した。一方、IDH1変異神経膠腫では、グルタミン酸濃度が有意に低下していた。グルタミン酸濃度は腫瘍悪性度が増すにつれて増加したが、2HG濃度は悪性度と相関は無かった。また2HGとグルタミン酸濃度は、腫瘍組織系やMGMTのメチル化には有意な関連は認めなかった。2HG測定にグルタミン酸測定を加えることによりIDH1変異有無の予測精度（感度・特異度）は向上した。
グリオーマ細胞（U87 MG）にIDH1変異遺伝子を導入し、上記代謝変動を確認した。多変量解析を行うと、2HGとともにグルタミン酸がIDH1変異陽性細胞の代謝変化に最も寄与する代謝物であり、IDH1変異陽性細胞では2HG濃度の増加とともにグルタミン酸濃度の低下を認めた。このことからグルタミン酸はIDH1変異予測の新たなバイオマーカーになりうることが示唆された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Diagnostic value of glutamate with 2-hydroxyglutarate in magnetic resonance spectroscopy for IDH1 mutant glioma2016
Author(s)
Hiroaki Nagashima1, Kazuhiro Tanaka1*, Takashi Sasayama1, Yasuhiro Irino2, Naoko Sato1, Yukiko Takeuchi2, Katsusuke Kyotani3, Akitake Mukasa6, Katsu Mizukawa1, Junichi Sakata1, Yusuke Yamamoto1, Kohkichi Hosoda1, Tomoo Itoh4, Ryohei Sasaki5, and Eiji Kohmura1
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Journal Title
Neuro-Oncology
Volume: in press
Pages: 1-10
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Radiographic occult cerebellar germinoma presenting with progressive ataxia and cranial nerve palsy.2016
Author(s)
Minami N, Tanaka K, Kimura H, Hirose T, Mori T, Maeyama M, Sekiya H, Uenaka T, Nakamizo S, Nagashima H, Mizukawa K, Itoh T, Sasayama T, Kohmura E.
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Journal Title
BMC Neurol.
Volume: 16(1
Pages: 1-4
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Radiotherapy for brainstem gliomas in children and adults: A single-institution experience and literature review.2016
Author(s)
Yoshida K, Sulaiman NS, Miyawaki D, Ejima Y, Nishimura H, Ishihara T, Matsuo Y, Nishikawa R, Sasayama T, Hayakawa A, Kohmura E, Sasaki R.
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Journal Title
Asia Pac J Clin Oncol
Volume: Mar 3
Pages: 1-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Compensatory glutamine metabolism promotes glioblastoma resistance to mTOR inhibitor treatment.2015
Author(s)
Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, Kyotani K, Mizowaki T, Imahori T, Ejima Y, Masui K, Gini B, Yang H, Hosoda K, Sasaki R, Mischel PS, Kohmura E.
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 125(4)
Pages: 1591-602
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] STAT3 activation is associated with cerebrospinal fluid interleukin-10 (IL-10) in primary central nervous system diffuse large B cell lymphoma.2015
Author(s)
Mizowaki T, Sasayama T, Tanaka K, Mizukawa K, Takata K, Nakamizo S, Tanaka H, Nagashima H, Nishihara M, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
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Journal Title
J Neurooncol
Volume: 124(2)
Pages: 165-74
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Combined IDH1 mutation and MGMT methylation status on long-term survival of patients with cerebral low-grade glioma.2015
Author(s)
Tanaka K, Sasayama T, Mizukawa K, Takata K, Sulaiman NS, Nishihara M, Kohta M, Sasaki R, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
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Journal Title
Clin Neurol Neurosurg
Volume: 138
Pages: 37-44
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tumor-Associated Macrophages Associate with Cerebrospinal Fluid Interleukin-10 and Survival in Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL).2015
Author(s)
Sasayama T, Tanaka K, Mizowaki T, Nagashima H, Nakamizo S, Tanaka H, Nishihara M, Mizukawa K, Hirose T, Itoh T, Kohmura E.
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Journal Title
Brain Pathol
Volume: Aug 28
Pages: 1-9
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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