2013 Fiscal Year Annual Research Report
アンジオテンシンIIタイプ２受容体機能調節物質を軸とした体系的認知機能増加制御
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25293310
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
堀内 正嗣 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40150338)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
茂木 正樹 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20363236)
岩波 純 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90624792)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アンジオテンシン / クロストーク / 受容体機能調節タンク / 認知症 / 脳卒中 |
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| Research Abstract |
両側総頸動脈に極小コイルを留置する両総頸動脈狭窄術（BCAS）による血管性認知症マウスモデルを主として用い、モリス水迷路試験で空間認知機能を調べたところ、アンジオテンシンタイプ2(AT2)受容体欠損マウスでは、野生型マウスに比べ障害されていた。同時に脳血流低下、酸化ストレス亢進、炎症反応亢進を観察した。AT2受容体刺激薬(compound 21；C21)投与により野生型マウスではBCAS後の区間認知能力の向上を認めた。加えて、AT2受容体刺激薬投与にて、脳梗塞後の虚血性障害が減弱することも報告している。さらに、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)欠損マウスでも、 BCAS後の空間認知機能低下が著名である事を観察している。これらの結果はレニン・アンジオテンシン系のProtective Armが認知機能向上に作用することを示唆している。アンジオテンシンタイプ１(AT1)受容体ブロックによりACE2/アンジオテンシン-(1-7)/Mas受容体系の亢進とアンジオテンシン-(1-7)がAT2受容体を刺激し、血管リモデリングを効果的に抑制することを報告している。これらの結果をもとに、AT2受容体とACE2/アンジオテンシン-(1-7)/Mas系のクロストークの認知機能への影響を検討していく。その目的でAT2受容体欠損マウス、Mas受容体欠損マウスを掛け合わせ、ダブルノックアウトマウスを既に作成できており、本年度より使用可能である。加えて、C21による直接的AT2受容体刺激はPPARγ活性化を一部介して血管リモデリングを改善する可能性が示唆され、培養血管平滑筋細胞でそのメカニズムを検討したところ、AT2受容体機能調節物質である、ATIP(AT２ Receptor Interacting Protein)が転写調節因子あるいはCo-factorとして作用していることが観察された。（論文投稿中）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
レニン・アンジオテンシン系のProtective Armが認知機能向上に作用するという基本的な結果が得られており、ATIPの新しい作用として、PPARγ活性化に関与している新規結果がえられているので、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に得られた結果をもとに動物実験だけでなく培養細胞を使用した研究を推進していく予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
培養細胞を使用した実験が前年度では予定より遅れたため、次年度使用額が生じた。
本年度は研究のさらなる推進のため、動物、細胞実験に使用していく予定です。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Direct stimulation of angiotensin II type2 receptor initiated after stroke ameliorates ischemic brain damage.2014
Author(s)
Min LJ, Mogi M, Tsukuda K, Jing F, Ohshima K, Nakaoka H, Kanno H, Wang XL, Chisaka T, Bai HY, Iwanami J, Horiuchi M.
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Journal Title
Am J Hypertens.
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Role of angiotensin-converting enzyme 2/angiotensin-(1-7)/Mas axis in the hypotensive effect of azilsartan.2014
Author(s)
Iwanami J, Mogi M, Tsukuda K, Wang XL, Nakaoka H, Jing F, Ohshima K, Chisaka T, Bai HY, Kanno H, Min LJ, Horiuchi M.
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Journal Title
Hypertens Res.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Possible role of angiotensin-converting enzyme 2 and activation of angiotensin II type 2 receptor by angiotensin-(1-7) in improvement of vascular remodeling by angiotensin II type 1 receptor blockade.2014
Author(s)
Ohshima K, Mogi M, Nakaoka H, Iwanami J, Min LJ, Kanno H, Tsukuda K, Chisaka T, Bai HY, Wang XL, Ogimoto A, Higaki J, Horiuchi M.
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Journal Title
Hypertension.
Volume: 63
Pages: e53-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Possible synergistic effect of direct angiotensin II type 2 receptor stimulation by compound 21 with memantine on prevention of cognitive decline in type 2 diabetic mice.2014
Author(s)
Iwanami J, Mogi M, Tsukuda K, Jing F, Ohshima K, Wang XL, Nakaoka H, Kanno H, Chisaka T, Bai HY, Min LJ, Horiuchi M.
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Journal Title
Eur J Pharmacol.
Volume: 724
Pages: 9-15
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Possible roles of crosstalk between angiotensin-converting enzyme 2/ Angiotensin (1-7)/ Mas Axis and Angiotensin (1-7) angiotensin II type 2 receptor axis in vascular remodeling2013
Author(s)
Ohshima K, Mogi M, Nakaoka H, Iwanai J, Min LJ, Tsukuda K, Kanno H, Chisaka T, Wang XL, Ogimoto A, Higaki J, Horiuchi M
Organizer
High Blood Pressure Research Scientific Sessions 2013
Place of Presentation
New Orileans Marriot, USA
Year and Date
20130911-20130911
Invited
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