アンジオテンシンIIタイプ２受容体機能調節物質を軸とした体系的認知機能増加制御

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293310
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 堀内 正嗣 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40150338)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 茂木 正樹 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20363236) ; 岩波 純 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90624792)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: アンジオテンシン / クロストーク / 受容体機能調節タンパク / 認知症 / 脳卒中

Outline of Annual Research Achievements

両側総頸動脈に極小コイルを留置する両総頸動脈狭窄術（BCAS; Bilateral Carotid Artery Stenosis）にて慢性血管性認知症モデルを作成、モリス水迷路試験で空間認知機能を調べたところ、AT2受容体欠損マウスでは野生型マウスに比べ、認知機能低下が著しいこと、AT2受容体刺激薬(compound 21; C21)投与により野生型マウスでは炎症反応抑制、脳血流増加とともにBCAS後の空間認知能力の向上を認めた（J Am Soc Hypertens. 2015, in press）。加えて我々はATIP過剰発現マウスでは、BCAS後の認知機能に変化がみられる事、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)欠損マウスでは、認知機能が低下している事等を観察している事（論文投稿準備中)を観察している。このBCASモデルでは海馬病変が誘導され、血管性認知症とアルツハイマー病（AD）等のリンク解明にも有用である。マウス大腿動脈にポリエチレンチューブを留置することにより作成した、炎症性血管リモデリングモデルにC21による直接的AT2受容体刺激はPPARγ活性化を一部介して血管リモデリングを改善する可能性が示唆され、培養血管平滑筋細胞でそのメカニズムを検討したところ、AT2受容体機能調節物質である、ATIP(AT２ Receptor Interacting Protein)が転写調節因子として作用していることが観察された (論文投稿中)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

上記したように、レニン・アンジオテンシン系のProtective Armが認知機能向上に作用するという基本的な結果が得られており、ATIPの新しい作用として、血管平滑筋細胞でPPARγ活性化に転写調節因子として作用している新規結果がえられており、現在、脳梗塞モデル、BCASモデル、神経細胞、アストロサイトで確認中であり、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

現在までに得られた結果をもとに動物実験だけでなく培養細胞を使用した研究を推進していく予定である。具体的には以下の実験を推進していく。
動物実験； ACE2欠損マウス、Mas受容体欠損マウス、AT2受容体欠損マウス、ATIP過剰発現マウスにBCASを施工し、モリス水迷路試験等にて認知機能を観察し、C21, Mas受容体刺激薬等の投与実験も行う。AT2受容体欠損マウス、Mas受容体欠損マウスを掛け合わせ、ダブルノックアウトマウスを作成したのでこの遺伝子改変マウスも使用する。さらにATIPに対するデコイ核酸投与等の影響も検討する。ADモデルとしてアミロイド前駆体タンパク過剰発現マウスも使用する予定である。将来の実験のために血管平滑筋、神経細胞特異的なATIP遺伝子改変モデルの作成にも着手する予定である。
細胞を用いた実験；上記マウス海馬より調整した神経細胞を主として用い、C21, Mas受容体刺激薬等による神経細胞分化作用、保護作用の解析をさらに詳細に進める。ATIPがAT2受容体刺激時に転写調節因子としてPPAR刺激に関与している可能性を血管リモデリング、血管平滑筋細胞にて観察しているので、神経細胞、アストロサイトでもこのATIPの作用を検討する。さらに、ATIPがAT2受容体刺激とは独立して、神経分化、保護作用に関与している可能性をも検討する。ATIPの活性化機構にも本年度より焦点をあてていく予定である。即ち、ATIPの発現調節機構、ATIPの機能が特異的なリガンド、リン酸化、脱リン酸化などにより調節されている可能性、ATIPに結合するシグナル伝達物質、転写調節因子のスクリーニングも進行させていく。Mas受容体とAT2受容体のダイマー化の可能性も検討する。

Research Products

• [Journal Article] Low protein diet-induced fetal growth restriction leads to exaggerated proliferative response to vascular injury in postnatal life. (2015)
  • Author(s): Chisaka T, Mogi M, Nakaoka H, Kan-no H, Tsukuda K, Wang XL, Bai HY, Shan BS, Kukida M, Iwanami J, Higaki T, Ishii E, Horiuchi M.
  • Journal Title: Am J Hypertens Volume: in press Pages: in press
  • DOI: in press
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Angiotensin II type 2 receptor signaing affects dopamine levels in the brain and prevents binge eating disorder. (2015)
  • Author(s): Nakaoka H, Mogi M, Kan-no H, Tsukuda K, Ohshima K, Wang XL, Chisaka T, Bai HY, Shan BS, Kukida M, Iwanami J, Horiuchi M.
  • Journal Title: J Renin Angiotensin Aldosterone Syst Volume: in press Pages: in press
  • DOI: in press
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Direct angiotensin II type 2 receptor stimulation by compound 21 prevents vascular dementia. (2015)
  • Author(s): Iwanami J, Mogi M, Tsukuda K, Wang XL, Nakaoka H, Kan-No H, Chisaka T, Bai HY, Shan BS, Kukida M, Horiuchi M.
  • Journal Title: J Am Soc Hypertens Volume: S1933-1711 Pages: 00015-00017
  • DOI: 10.1038/hr.2014.49.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Drinking citrus fruit juice inhibits vascular remodeling in cuff-induced vascular injury mouse model. (2015)
  • Author(s): Ohnishi A, Asayama R, Mogi M, Nakaoka H, Kan-no H, Tsukuda K, Chisaka T, Wang XL, Bai HY, Shan BS, Kukida M, Iwanami J, Horiuchi M.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 10 Pages: e0117616
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117616.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Serum levels of renin-angiotensin system components in acute stroke patients. (2014)
  • Author(s): Mogi M, Kawajiri M, Tsukuda K, Matsumoto S, Yamada T, Horiuchi M.
  • Journal Title: Geriatr Gerontoi Int. Volume: 14 Pages: 793-798
  • DOI: 10.1111/ggi.12167.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 柑橘飲料飲用による血管障害抑制効果（炎症性血管障害モデルマウスにおける検討） (2015)
  • Author(s): 大西亜里香、浅山理恵、茂木正樹、中岡裕智、菅野晴美、千阪俊行、莖田昌敬、岩波純、堀内正嗣
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] Direct angiotensin II type 2 receptor stimulation by compound 21 prevents vascular dementia (2015)
  • Author(s): Iwanami J, Mogi M, Tsukuda K, Wang XL. Kukida M, Nakaoka H, Chisaka T, Bai HY, Shan BS, Horiuchi M
  • Organizer: INTERNATIONAL STROKE CONFERENCE 2015
  • Place of Presentation: Music City Center
  • Year and Date: 2015-02-11 – 2015-02-13
• [Presentation] Effect of interferon regulatory factor-1 on vascular dementia using mouse chronic cerebral hypoperfusion model (2015)
  • Author(s): Wang XL, Iwanami J, Mogi M, Tsukuda K, Nakaoka H, Bai HY, Kukida M, Chisaka T, Shan BS ,Horiuchi M
  • Organizer: INTERNATIONAL STROKE CONFERENCE 2015
  • Place of Presentation: Music City Center
  • Year and Date: 2015-02-11 – 2015-02-13
• [Presentation] 高血圧と認知症-レニン・アンジオテンシン系の役割 (2014)
  • Author(s): 堀内正嗣
  • Organizer: 第33回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
  • Invited
• [Presentation] 新規降圧薬の動向 The current of anti- hypertensive drug targeting organ damage (2014)
  • Author(s): 堀内正嗣
  • Organizer: 第37回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • Invited
• [Presentation] インターフェロン調節因子1（IRF-1）はアンジオテンシンII2型受容体の発現を調節し、炎症性血管リモデリングを抑制する (2014)
  • Author(s): 中岡裕智、茂木正樹、菅野晴美、佃架奈、千阪俊行、莖田昌敬、王小俐、Bai Huiyu、単宝帥、岩波純、鈴木純、堀内正嗣
  • Organizer: 第37回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [Presentation] Roles of activation of angiotensin II type 2 receptor in cognitive function (2014)
  • Author(s): Horiuchi M
  • Organizer: Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION ATHENS 2014
  • Place of Presentation: Megaron Athens Imternational Conference Centre
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-16
  • Invited
• [Presentation] Hypotensive mechanism of telmisartan in high salt-loading human renin and angiotensinogen transgenic mice (2014)
  • Author(s): Iwanami J, Mogi M, Tsukuda K, Wang XL, Ohshima K, Nakaoka H, Chisaka T, Bai H, Min LJ, Horiuchi M
  • Organizer: Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION ATHENS 2014
  • Place of Presentation: Megaron Athens Imternational Conference Centre
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-16
• [Presentation] Synergistic inhibitory effect of rosuvastatin and an AT2 receptor agonist on vascular remodeling (2014)
  • Author(s): Bai H, Mogi M, Nakaoka H, Kan-no H, Tsukuda K, Ohshima K, Chisaka T, Wang XL, Min LJ, Iwanami J, Horiuchi M
  • Organizer: Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION ATHENS 2014
  • Place of Presentation: Megaron Athens Imternational Conference Centre
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-16
• [Presentation] Intrauterine growth restriction is a risk of vascular remodeling (2014)
  • Author(s): Chisaka T, Mogi M, Nakaoka H, Ohshima K, Kan-no H, Tsukuda K, Wang XL, Bai H, Min LJ, Iwanami J, Horiuchi M
  • Organizer: Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION ATHENS 2014
  • Place of Presentation: Megaron Athens Imternational Conference Centre
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-16
• [Presentation] Improved cognitive function by angiotensin-(1-7) in ace2ko mice (2014)
  • Author(s): Wang XL, Iwanami J, Min LJ, Nakaoka H, Tsukuda K, Bai H, Ohshima K, Chisaka T, Mogi M, Horiuchi M
  • Organizer: Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION ATHENS 2014
  • Place of Presentation: Megaron Athens Imternational Conference Centre
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-16
• [Presentation] Angiotensin II type2 receptor interacting protein inhibits vascular remodeling with activation of perpxispme proliferator-activated receptor gamma (2014)
  • Author(s): Ohshima K, Mogi M, Nakaoka H, Iwanami J, Min LJ, Kan-no H, Tsukuda K, Chisaka T, Bai H, Wang XL, Ogimoto A, Higaki J, Horiuchi M
  • Organizer: Joint Meeting ESH-ISH HYPERTENSION ATHENS 2014
  • Place of Presentation: Megaron Athens Imternational Conference Centre
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-16
• [Presentation] Gain-of-function of cognitive impairment by angiotensin-(1-7)in ACE deficient mice (2014)
  • Author(s): Wang XL, Mogi M, Iwanami J, Tsukuda K, Min LJ, Nakaoka H, Bai HY, Ohshima K, Chisaka T, Horiuchi M
  • Organizer: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-06-06 – 2014-06-08
• [Presentation] 中大脳動脈梗塞モデルにおけるAT2受容体直接刺激薬の脳保護効果 (2014)
  • Author(s): 閔莉娟、茂木正樹、佃架奈、中岡裕智、王小俐、千阪俊行、茎田昌敬、白薈鈺、単宝帥、岩波純、堀内正嗣
  • Organizer: 第14回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-06-06 – 2014-06-08
• [Book] THE PROTECTIVE ARM OF THE RENIN ANGIOTENSIN SYSTEM(RAS) (2015)
  • Author(s): Horiuchi M, Mogi M
  • Total Pages: in press
  • Publisher: Elsevier
• [Remarks] 分子心血管生物・薬理学 HP
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/biochem1/