悪性骨軟部腫瘍における薬剤耐性獲得機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293325
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 岩本 幸英 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00213322)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田 義直 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70291515) ; 山田 久方 九州大学, 生体防御医学研究所, 研究員 (20363369) ; 岡田 誠司 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30448435) ; 福士 純一 九州大学, 大学病院, 助教 (40444806) ; 松本 嘉寛 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10346794) ; 松延 知哉 九州大学, 大学病院, 助教 (20543416)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 癌 / トランスレーショナルリサーチ / マイクロアレイ / 薬剤反応性

Outline of Annual Research Achievements

悪性骨軟部腫瘍は極めて悪性度の高い腫瘍である。近年の系統的化学療法導入により、飛躍的な生存率の向上が得られている。しかし、薬剤耐性化を来たし化学療法の奏功しない症例では、集学的治療にも関わらず依然予後は極めて不良である。さらなる治療成績向上のためには、肉腫における薬剤耐性獲得機構の解明が必須である。本研究では、肉腫の細胞自律的および非細胞自律的な薬剤耐性獲得メカニズムを解明し、治療成績向上のための基盤研究を以下のステップに分けて検討する。（１）肉腫細胞の細胞自律的な機構の解析、（２）周囲間質環境からの肉腫細胞への働きかけによる非細胞自律的な機構に対する分子細胞生物学的および臨床検体を用いた解析、(3)肉腫細胞を用いた薬剤耐性動物モデルを用いた、既存の抗腫瘍薬と薬剤耐性獲得機構を阻害する分子標的治療の組み合わせによる、新規の薬剤耐性克服治療の可能性を探索する。
今年度は上記(1)、(3)に焦点をあて解析を進め以下の新しい知見を得た。滑膜肉腫細胞株における経口マルチチロシンキナーゼ阻害薬であるパゾパニブ(PAZ)耐性株 (PAZ耐性株)を樹立、耐性メカニズムの検討した結果、PAZ耐性株では親株と比較して増殖能が高く、PAZによる細胞周期のG1 arrestが生じにくくなっていた。さらに、親株とPAZ耐性株間の遺伝子発現の違いについて網羅的解析を行った結果、PAZ耐性株ではチロシンホスファターゼの1種であるMKP3の発現が低下し、MAPK経路が活性化されているためPAZ耐性化を来している事を見いだした。(投稿中)　今回の結果により、進行肉腫におけるPAZ耐性化が克服される可能性があり、臨床的インパクトは極めて大きいと予想される。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Perioperative chemotherapy with ifosfamide and doxorubicin for high-grade soft tissue sarcomas in the extremities (JCOG0304) (2105)
  • Author(s): Tanaka K, Mizusawa J, Fukuda H, Araki N, Chuman H, Takahashi M, Ozaki T, Hiruma T, Tsuchiya H, Morioka H, Hatano H, Iwamoto Y
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 45(6) Pages: 555-561
  • DOI: 10.1093/jjco/hyv042
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of the Akt-mTOR and MAPK pathways in dedifferentiated liposarcomas (2016)
  • Author(s): Ishii T, Kohashi K, Iura K, Maekawa A, Bekki H, Yamada Y, Yamamoto H, Nabeshima K, Kawashima H, Iwamoto Y, Oda Y
  • Journal Title: Tumor Biology Volume: 37(4) Pages: 4767-4776
  • DOI: 10.1007/s13277-015-4232-2
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of Forkhead box M1 in soft tissue leiomyosarcoma: Clinicopathologic and in vitro study using a newly established cell line (2016)
  • Author(s): Maekawa A, Kohashi K, Setsu N, Kuda M, Iura K, Ishii T, Matsunobu T, Nakatsura T, Iwamoto Y, Oda Y
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 107(1) Pages: 95-102
  • DOI: 10.1111/cas.12846
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cadherin-11 regulates the metastasis of Ewing sarcoma cells to bone (2015)
  • Author(s): Hatano M, Matsumoto Y, Fukushi J, Matsunobu T, Endo M, Okada S, Iura K, Kamura S,Fujiwara T, Iida K, Fujiwara Y, Nabeshima A, Yokoyama N, Fukushima S, Oda Y, Iwamoto Y
  • Journal Title: Clin Exp Matastasis Volume: 32(6) Pages: 579-591
  • DOI: 10.1007/s10585-015-9729-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Cancer-testis antigen PRAME and NY-ESO-1 correlates with tumor grade and poor prognosis in myxoid/round cell liposarcoma (2015)
  • Author(s): Iura K, Kohashi K, Ishii T, Maekawa A, Yamada Y, Hotokebuchi Y, Yamamoto H, Iwamoto Y, Oda Y
  • Journal Title: J Pathol Clin Pract Volume: 1(3) Pages: 144-159
  • DOI: 10.1002/cjp2.16
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Elevated Expression of HSP90 and the Antitumor Effect of an HSP90 Inhibitor via Inactivation of the Akt/mTOR Pathway in Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma (2015)
  • Author(s): Bekki H, Kohashi K, Maekawa A , Yamada Y, Yamamoto H, Harimaya K, Hakozaki M, Nabeshima K, Iwamoto Y, Oda Y
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 15.804 Pages: 1-11
  • DOI: 1186/s12885-015-1830-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Recent Advances in the Treatment of Bone and Soft Tissue Tumors (2015)
  • Author(s): Iwamoto Y
  • Organizer: The 10th International Congress of Chinese Orthopaedic Association (COA2015)
  • Place of Presentation: Chongqing International Expo Center (Chongqing, China)
  • Year and Date: 2015-11-19 – 2015-11-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 細菌感染により腫瘍用人工関節の一期的再置換を行った後に抗がん剤治療を再開した3例の検討 (2015)
  • Author(s): 松延知哉, 播广谷勝三, 松本嘉寛, 岩本幸英
  • Organizer: 第130回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮崎市民プラザ（宮崎）
  • Year and Date: 2015-11-14 – 2015-11-15
• [Presentation] 軟部再発を生じた左母趾基節骨Chondromyxoid fibromaの1例 (2015)
  • Author(s): 吉本昌人, 松延知哉, 前川啓, 播广谷勝三, 松本嘉寛, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第130回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮崎市民プラザ（宮崎）
  • Year and Date: 2015-11-14 – 2015-11-15
• [Presentation] 粘液型脂肪肉腫の臨床成績と温熱放射線療法の有用性および腫瘍体積縮小に関与する組織学的因子の検討 (2015)
  • Author(s): 横山信彦, 松延知哉, 福島 俊, 鍋島 央, 畑野美穂子, 藤原悠子, 飯田圭一郎, 遠藤 誠, 松本嘉寛, 福士純一, 播广谷勝三, 井浦国生, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第53回日本癌治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2015-10-29 – 2015-10-31
• [Presentation] 粘液型脂肪肉腫におけるがん精巣抗原NY-ESO-1 の発現 (2015)
  • Author(s): 遠藤誠, Graaff M, Ingram D, Lim S, Lev D, Somaiah N, Lazar BA, 小田義直, 岩本幸英, 川井 章, 中馬広一, Nielsen T
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場（富山）
  • Year and Date: 2015-10-22 – 2015-10-23
• [Presentation] 悪性末梢神経鞘腫の薬剤耐性機序の検討 (2015)
  • Author(s): 福島 俊, 松本嘉寛, 福士純一, 播广谷勝三, 岩本幸英
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 未分化多形性肉腫におけるHSP90の発現上昇およびHSP90阻害薬の抗腫瘍効果 (2015)
  • Author(s): 戸次大史, 孝橋賢一, 前川 啓, 山田裕一, 山元英崇, 播广谷勝三, 井浦国生, 大塚 洋, 箱﨑道之, 鍋島和樹, 岩本幸英, 小田義直
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 悪性骨軟部腫瘍に対するサルベージ療法としてのifosfamide, carboplatin, etoposide（ICE）併用療法の安全性と有効性 (2015)
  • Author(s): 遠藤 誠, 廣瀬 毅, 松本嘉寛, 松延知哉, 播广谷勝三, 田村真吾, 草場仁志, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第13回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道）
  • Year and Date: 2015-07-16 – 2015-07-18
• [Presentation] SMARCB1/INI1蛋白欠失腫瘍群におけるERG, SALL4発現の診断的意義の検討 (2015)
  • Author(s): 孝橋賢一, 山田裕一, 山元英崇, 石井武彰, 井浦国生, 前川 啓, 戸次大史, 大塚 洋, 岩本幸英, 小田義直
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] Ewing 肉腫におけるcadherin-11の発現は骨転移 を促進する (2015)
  • Author(s): 畑野美穂子, 松本嘉寛, 福士純一, 松延知哉, 遠藤 誠, 岡田誠司, 井浦国生, 嘉村 聡, 藤原稔史, 飯田圭一郎, 藤原悠子, 鍋島 央, 横山信彦, 福島 俊, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 骨・軟部肉腫の脊椎転移 (2015)
  • Author(s): 播广谷勝三, 松本嘉寛, 松延知哉, 林田光正, 岡田誠司, 遠藤 誠, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 悪性末梢神経鞘腫の薬剤耐性機序の検討 (2015)
  • Author(s): 福島 俊, 鍋島 央, 松本嘉寛, 横山信彦, 畑野美穂子, 遠藤 誠, 松延知哉, 福士純一, 播广谷勝三, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 滑膜肉腫におけるFork head box M1 （FOXM1）発現の検討 (2015)
  • Author(s): 前川 啓, 孝橋賢一, 久田正昭, 井浦国生, 石井武彰, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 骨・軟部腫瘍ゲノムコンソーシアムの構築とゲノム解析に向けた取り組み (2015)
  • Author(s): 松田浩一, 平賀博明, 綿貫宗則, 秋山 達, 河野博隆, 岩田慎太郎, 比留間 徹, 五嶋孝博, 阿部哲士, 西田佳弘, 橋本伸之, 岩本幸英, 小田義直, 元井 亨, 山口 類, 松原大祐, 植田幸嗣, 平田 真, 津田祐介, 中川英刀
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] パスツール処理骨を用いた再建術の10年以上の長期臨床成績 (2015)
  • Author(s): 松延知哉, 播广谷勝三, 松本嘉寛,遠藤 誠, 松田秀一, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 高齢者発生原発性悪性骨腫瘍に対するがん化学療法による副作用発現 (2015)
  • Author(s): 松延知哉, 播广谷勝三, 松本嘉寛, 遠藤 誠, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 術前画像所見を用いた脊髄砂時計腫の良悪性判定スコアリング法の開発 (2015)
  • Author(s): 松本嘉寛, 播广谷勝三, 林田光正, 岡田誠司, 松延知哉, 遠藤 誠, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 滑膜肉腫細胞株におけるアドリアマイシン耐性株およびパゾパニブ耐性株の樹立と耐性メカニズムの検討 (2015)
  • Author(s): 横山信彦, 松延知哉, 福島 俊, 鍋島 央, 畑野美穂子, 遠藤 誠, 松本嘉寛, 福士純一, 播广谷勝三, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 粘液型脂肪肉腫の臨床成績と温熱放射線療法の有用性および腫瘍体積縮小に関与する組織学的因子の検討 (2015)
  • Author(s): 横山信彦, 松延知哉, 福島 俊, 鍋島 央, 畑野美穂子, 藤原悠子, 飯田圭一郎, 遠藤 誠, 松本嘉寛, 福士純一, 播广谷勝三, 井浦国生, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第48回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松、かがわ国際会議場（香川）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-10
• [Presentation] 悪性グロームス腫瘍の治療経験 (2015)
  • Author(s): 遠藤 誠, 中川 亮, 松延知哉, 松本嘉寛, 播广谷勝三, 戸次大史, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第129回西日本整形・災害外科学会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂（福岡）
  • Year and Date: 2015-06-13 – 2015-06-14
• [Presentation] 悪性腫瘍広範切除後に肘関節外側側副靱帯を再建した一例 (2015)
  • Author(s): 遠藤 誠, 中川 亮, 松延知哉, 松本嘉寛, 播广谷勝三, 戸次大史, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第129回西日本整形・災害外科学会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂（福岡）
  • Year and Date: 2015-06-13 – 2015-06-14
• [Presentation] 骨・軟部肉腫に対するifosfamide, carboplatin,etoposide 併用療法（ICE 療法）の安全性と有効性 (2015)
  • Author(s): 遠藤 誠, 廣瀬 毅, 松本嘉寛, 松延知哉, 播广谷勝三, 小田義直, 岩本幸英
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 骨・軟部肉腫の脊椎転移 (2015)
  • Author(s): 播广谷勝三, 松本嘉寛, 松延知哉, 林田光正, 岡田誠司, 遠藤 誠, 岩本幸英
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 術前画像所見を用いた脊髄砂時計腫の良悪性判定スコアリング法の開発 (2015)
  • Author(s): 松本嘉寛, 播广谷勝三, 林田光正, 岡田誠司, 松延知哉, 遠藤 誠, 岩本幸英
  • Organizer: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [Presentation] 脱分化型脂肪肉腫におけるAkt/mTOR pathwayおよびMAPK pathwayの解析 (2015)
  • Author(s): 石井武彰, 孝橋賢一, 井浦国生, 前川 啓, 戸次大史, 山田裕一, 山元英崇, 岩本幸英, 小田義直
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [Presentation] 骨軟部肉腫の脊椎転移（第2報） (2015)
  • Author(s): 播广谷勝三, 松本嘉寛, 林田光正, 岡田誠司, 岩本幸英
  • Organizer: 第44回日本脊椎脊椎病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [Presentation] 画像所見による脊髄砂時計腫の良悪性判定スコアリング法の開発 (2015)
  • Author(s): 松本嘉寛, 播广谷勝三, 林田光正, 岡田誠司, 岩本幸英
  • Organizer: 第44回日本脊椎脊椎病学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡）
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [Book] 骨肉腫, Lesson 1.疾病と治療の歴史を紐解く, 肉腫化学療法マスタークラス (2015)
  • Author(s): 遠藤誠, 岩本幸英
  • Total Pages: 11
  • Publisher: 南山堂
• [Book] しこり（腫瘤）の診察, 小児運動器疾患のプライマリケア (2015)
  • Author(s): 松延知哉, 岩本幸英
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 南江堂
• [Book] 腫瘍（良性腫瘍), 小児運動器疾患のプライマリケア (2015)
  • Author(s): 松延知哉, 岩本幸英
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 南江堂