包括的脂肪・糖代謝解析による肥満に伴う泌尿器癌進展の分子機序解明と克服

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293332
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 羽渕 友則 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00293861)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 湯浅 健 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (00314162) ; 南條 博 秋田大学, 医学部, 准教授 (70250892) ; 土谷 順彦 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70282176) ; 大山 力 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80282135) ; 鶴田 大 秋田大学, 医学部, 助教 (90466590)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 高脂肪食 / 肥満 / 前立腺癌 / 腎細胞癌 / イノシトールリン脂質 / Fatty acid symthetase / パルミチン酸

Outline of Annual Research Achievements

●　近年の泌尿器癌（特に前立腺癌や腎細胞癌）の増加は著しいが、原因として高カロリー・高脂肪食の影響が示唆されている。私どもは、実験動物、細胞生物学、分子疫学、臨床検体を用いた解析により、高カロリー・高脂肪食による泌尿器癌進展の分子機構に関する研究を進めてきた。本研究では、さらに近年のメタボロミクスの包括的解析手法の発展を生かして、肥満に伴う泌尿器癌申請の分子機構を多方面から解明、標的分子を同定し、治療や予防への可能性を検討するものである。
●　25年度は、最も生体内で豊富にある飽和脂肪酸であるパルミチン酸（PA）に注目し、前立腺癌と高脂肪食との関係を分子レベルで解析し、論文発表した（Huang,　Habuchiら、2014、Endocrine-Related Cancer）。すなわち、したがって、高脂肪食（肥満？）による前立腺癌進展にはMIC-1が深くかかわっており、このMIC-1は治療ターゲットになりうることを示した。臨床的にもMIC-1の血清レベルは前立腺癌の悪性度（異型度）や肥満と関連があった。
●　26年度は、次のプロジェクトとして、このPA合成に深く関与するFatty acid symthetase（FASN）と前立腺癌進展の分子機構を評価した。LNCaP xenograft モデルや臨床検体を用いて、FASNが前立腺進展に深く関与することをしました。さらに、FASN-AMPKシグナル-PI3K・MAPKシグナル系には互いに、フィードバックとstimulatory loopが存在することを示した（投稿中）。
●　今後は、前立腺癌や腎癌細胞を用いて、PI3Kなどのリン脂質を包括的に測定することで、新規の脂質分子マーカーや治療標的分子を同定することを試みる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

①　最も生体内で豊富にある飽和脂肪酸であるパルミチン酸（PA）に注目し、前立腺癌と高脂肪食との関係を分子レベルで解析し、PAによる前立腺癌進展の下流分子にMIC-1が重要であること。MIC-1をブロックすることで高脂肪食による進展が阻止できる可能性があること。高脂肪食（肥満？）による前立腺癌進展にはMIC-1が深くかかわっており、このMIC-1は治療ターゲットになりうることを、分子レベルで示し、論文発表できた（Huang,　Habuchiら、2014、Endocrine-Related Cancer）。
②　多くのイノシトールリン脂質（PIPs）などの精密な測定系を立ち上げ、腎癌細胞や前立腺癌細胞において、様々なPIPsの細胞内濃度測定に成功している。この精密な測定系は、我々の知る限り、世界でも2-3施設しか確立しておらず、生体において非常に重要な役割を担うPIPsと癌進展や高脂肪食との関係が別の角度から解明中である。現在まで、癌の脂質分子マーカーや治療ターゲットとなりうるリン脂質の同定を試み、腎癌の手術標本から、数種の癌進展に関わるPIPの候補を同定し、生物学的意義を解析中である。動物モデルでも高脂肪食における前立腺癌進展に関わるPIPの候補を同定できた。
③　FASNと前立腺癌進展の分子機構を評価し、動物モデルや臨床検体を用いて、FASNが前立腺進展に深く関与することをしました。さらに、FASN-AMPKシグナル-PI3K・MAPKシグナル系には互いに、フィードバックとstimulatory loopが存在することを示した（投稿中）。
以上、本研究の目的どおり、高カロリー・高脂肪食による泌尿器癌進展の分子機構を、従来の細胞生物学的解析と、近年のメタボロミクスの包括的解析手法の発展を生かして多方面から解明、標的分子を同定し、治療や予防への可能性を検討できつつある。

Strategy for Future Research Activity

①肥満で罹患率が高いと考えられる前立腺癌や腎癌腫瘍組織における脂質プロファイルを解析するため、手術で採取された癌組織と同患者から採取された正常前立腺や腎実質組織におけるイノシトールリン脂質（PIPs）とその代謝産物、またこれまでに癌と関係があると考えられているセラミドやスフィンゴミエリンなどの脂質代謝産物を定量的に比較解析する。
②PIPs代謝酵素欠損による病態解析：代表的ながん抑制遺伝子産物PTENはPIP3の脱リン酸化酵素である。しかしながら、その欠損を伴う癌組織で実際にPIP3の定量がなされた例はない。新技術をPTEN欠損マウスに適用し、発癌前後でのPIP3レベルを比較、解析する。
③臨床検体を用いたリン脂質プロファイリング： 今後、肥満や高脂肪食がリスク因子と考えられている前立腺がん患者と前立腺生検検査で悪性がないと診断済みの正常男性の治療前末梢血検体を用いて、血液内のPIおよびPIP3の測定に着手する。また、次年度以降に計画している、尿エクソソーム内のPIPsプロファイリング解析のための尿検体サンプル採取を開始したため、この検体から質の高いエクソソームを抽出する作業を始める。このように、メタボロミクスの包括的解析手法の発展を生かして多方面から解明し、脂質分子マーカー、治療や予防標的分子の同定を試みる。

Research Products

• [Journal Article] Effects of functional genetic polymorphisms in the CYP19A1 gene on prostate cancer risk and survival (2015)
  • Author(s): Kanda S, Tsuchiya N, Narita S, Inoue T, Huang M, Chiba S, Akihama S, Saito M, Numakura K, Tsuruta H, Satoh S, Saito S, Ohyama C, Arai Y, Ogawa O, Habuchi T
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 136 Pages: 74-82
  • DOI: 10.1002/ijc.28952
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lymphovascular invasion is significantly associated with biochemical relapse after radical prostatectomy even in patients with pT2N0 negative resection margin (2014)
  • Author(s): Mitsuzuka K, Narita S, Koie T, Kaiho Y, Tsuchiya N, Yoneyama T, Kakoi N, Kawamura S, Tochigi T, Ohyama C, Habuchi T, Arai Y
  • Journal Title: Prostate Cancer Prostatic Dis Volume: ePub Pages: ePub
  • DOI: 10.1038/pcan.2014.40
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum tri- and tetra-antennary N-glycan is a potential predictive biomarker for castration-resistant prostate cancer (2014)
  • Author(s): Ishibashi Y, Tobisawa Y, Hatakeyama S, Ohashi T, Tanaka M, Narita S, Koie T, Habuchi T, Nishimura S, Ohyama C, Yoneyama T
  • Journal Title: Prostate Volume: 74 Pages: 1521-9
  • DOI: 10.1002/pros.22869
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Measurement of aberrant glycosylation of prostate specific antigen can improve specificity in early detection of prostate cancer (2014)
  • Author(s): Yoneyama T, Ohyama C, Hatakeyama S, Narita S, Habuchi T, Koie T, Mori K, Hidari KI, Yamaguchi M, Suzuki T, Tobisawa Y
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 448 Pages: 390-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.107
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] eassessment of prognostic heterogeneity in pT3 renal pelvic urothelial carcinoma (2014)
  • Author(s): Park J, Habuchi T, Arai Y, Ohyama C, Inoue T, Hatakeyama S, Jeon SS, Kwon GY, Kwak C, Moon KC, Kim CS, Ahn H
  • Journal Title: J Urol Volume: 192 Pages: 1064-71
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.04.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional mononucleotide repeat polymorphism in the promoter region of HGF is associated with risk and malignant aggressiveness of bladder cancer. (2014)
  • Author(s): Chiba S, Tsuchiya N, Horikawa Y, Narita S, Inoue T, Akihama S, Saito M, Numakura K, Tsuruta H, Huang M, Satoh S, Habuchi T
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 44 Pages: 678-84
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2221
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Diet induced alteration of fatty acid synthase is involved in prostate cancer progression (2014)
  • Author(s): Mingguo Huang, Shintaro Narita, Norihiko Tsuchiya, Takamitsu Inoue, Shigeru Satoh, Hiroshi Nanjo, Takehiko Sasaki, Tomonori Habuchi
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Measurement of Prostate Cancer-Associated Aberrant Glycosylation of Prostate Specific Antigen can improve diagnostic accuracy (2014)
  • Author(s): Tohru Yoneyama, Yuki Tobisawa, Shingo Hatakeyama, Shintaro Narita, Tomonori Habuchi, Takuya Koie, Chikara Ohyama
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Inverse relationship between insulin receptor expression and favorable outcomes in patients who underwent radical nephrectomy for renal cell carcinoma (2014)
  • Author(s): Makoto Takahashi, Takamitsu Inoue, Mingguo Huang, Mitsuru Saito, Hiroshi Tsuruta, Kazuyuki Numakura, Susumu Akihama, Shintaro Narita, Norihiko Tsuchiya, Tomonori Habuchi
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Analysis of factors associated with improvement of metabolic disorders following laparoscopic adrenalectomy in patients with Cushing's syndrome (2014)
  • Author(s): Kazuyuki Numakura, Norihiko Tsuchiya, Hiroshi Tsuruta, Susumu Akihama, Mitsuru Saito, Takamitsu Inoue, Shintaro Narita, Mingguo Huang, Shigeru Satoh, Tomonori Habuchi
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando, Florida, USA
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Remarks] 秋田大学大学院医学系研究科 腎泌尿器科学
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~hinyoki/