腎移植における慢性抗体関連型拒絶反応制御のための総合的戦略

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293335
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 小林 孝彰 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70314010)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 彰一 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10362253) ; 小川 晴子 帯広畜産大学, 学内共同利用施設等, 教授 (10400079) ; 岩崎 研太 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10508881) ; 大西 彰 日本大学, 生物資源科学部, 教授 (30414890) ; 三輪 祐子 愛知医科大学, 医学部, その他 (90572941)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 移植・再生医療 / 腎移植 / 慢性抗体関連型拒絶反応 / 免疫学 / マイクロアレイ / シグナル伝達 / クローンブタ

Outline of Annual Research Achievements

腎移植医療の重要課題であるグラフト長期生着の障壁となっている慢性抗体関連型拒絶反応を制御するための総合的な研究である。ドナー特異的HLA抗体産生には、PBMC のmiR-142-5pの減少が関わり、その次のステップとしての慢性抗体関連型拒絶反応の進展には、miR-486-5pの増加とそのターゲットとなるPTEN/foxO3 mRNAの減少が関連していることが示唆された。血清中のmiRNAについては、マイクロアレイ解析結果による検証作業により慢性拒絶反応ではmiR-142-3p、miR-1913,　miR-374-5pが増加している傾向がみられた。C1qアッセイで新しい補体結合能の判定法としてEstimated DSA MFI Values at 1,000 C1q MFIを提唱した。B細胞培養法として、より簡便な方法としてPBMCを用いIL-2/R-848で刺激する系での培養上清中HLA抗体検出を試みたが成功していない。末梢血からの検出には限界があり方法のさらなる改善が必要である。また、de novo HLA抗体産生例の約4割に病理レベルでの早期の慢性拒絶反応を認めたが、二重濾過血漿交換、リツキシマブなどの治療には反応する症例は少なかった（改善は1割）。血液型A/B抗原発現培養内皮細胞を用いて、グラフトaccommodation獲得を促進するメカニズムを、抗原発現レベル、補体依存性細胞傷害の変化、シグナル伝達ネットワークから解析し、薬剤投与による影響を調べた。mTOR阻害剤では、IFNr誘導Class II発現増強を抑制し、補体依存性細胞傷害を軽減した。AMPK活性化薬剤、スタチンにもAccommodation誘導作用が確認された。抗体関連型拒絶反応を確認できた2系統のDurocブタの保存fibroblastを用いた核移植を実施しているが、クローンブタ作出には成功していない。
慢性抗体関連型拒絶反応を制御するためには、末梢血でのde novo HLA抗体が産生されてからでは遅く、抗体産生に向かう段階での診断が不可欠であり、治療においても従来とは異なる革新的な方法を開発する必要がある。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] De novo anti-HLA DSA characteristics and subclinical antibody-mediated kidney allograft injury. (2016)
  • Author(s): Yamamoto T, Watarai Y, Takeda A, Tsujita M, Hiramitsu T, Goto N, Narumi S, Katayama A, Morozumi K, Uchida K, Kobayashi T.
  • Journal Title: Transplantation Volume: 未定 Pages: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Changes in ABCB1 mRNA expression in peripheral blood cells before and after renal transplantation. (2016)
  • Author(s): Kushihara H, Kuzuya T, Miwa Y, Iwasaki K, Haneda M, Watarai Y, Uchida K, Yamada K, Kobayashi T.
  • Journal Title: Biological Pharmaceutical Bulletin Volume: 未定 Pages: accepted
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MiR-142-5p, miR-182, and miR-486-5p as a biomarker for early detection of chronic antibody-mediated rejection in kidney transplantation. (2016)
  • Author(s): Iwasaki K, Yamamoto T, Inanaga Y, Hiramitsu T, Miwa Y, Haneda M, Narumi S, Watarai Y, Katayama A, Uchida K, Kobayashi T.
  • Journal Title: Biomarker Insights Volume: 未定 Pages: accepted
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Association of Dialysis Duration with Outcomes after Transplantation in a Japanese Cohort. (2016)
  • Author(s): Goto N, Okada M, Yamamoto T, Tsujita M, Narumi S, Katayama A, Kobayashi T, Uchida K, Watarai Y.
  • Journal Title: Clin J Am Soc Nephrol. Volume: 11 Pages: 497-504
  • DOI: 10.2215/CJN.08670815
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Current status of pig kidney xenotransplantation (2015)
  • Author(s): Iwase H, Kobayashi T.
  • Journal Title: International Journal of Surgery Volume: 23 Part B Pages: 229-233
  • DOI: 10.1016/j.ijsu.2015.07.721
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] ABO incompatibility and graft accommodation: Potential strategy to prevent acute/chronic antibody mediated rejection (2015)
  • Author(s): T. Kobayashi
  • Organizer: ABO-I and anti-HLA hyperimmune patient, Pre-Meeting Symposia, 2015 IPITA-IXA-CTS Joint Congress
  • Place of Presentation: Melbourne (Australia)
  • Year and Date: 2015-11-15 – 2015-11-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 異種移植と免疫順応 (2015)
  • Author(s): 岩﨑研太、三輪祐子、大西彰、小林孝彰
  • Organizer: 第42回 日本臓器保存生物医学会
  • Place of Presentation: いわて県民情報交流センター（岩手県盛岡市）
  • Year and Date: 2015-11-13 – 2015-11-14
• [Presentation] Tfh依存性活性化B細胞をターゲットとした新しい免疫モニタリングの可能性 (2015)
  • Author(s): 岩﨑研太、北畑奈々 、山本貴之、平光高久、三輪祐子、羽根田正隆、片山昭男 、山上孝子 、鳴海俊治、渡井至彦、武田朝美、堀見孔星、松岡裕、打田和治、 小林孝彰
  • Organizer: 第51回 日本移植学会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-10-01 – 2015-10-03
• [Presentation] ヒト型トロンボモジュリンを発現するcloned pig作成における適正な発現レベルの検討 (2015)
  • Author(s): 三輪祐子、岩﨑研太、鈴木俊一、岩元正樹、大西彰、小林孝彰
  • Organizer: 第51回 日本移植学会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-10-01 – 2015-10-03
• [Presentation] 移植後BKウイルス感染症のモニタリング (2015)
  • Author(s): 堀見孔星、松岡裕、小林孝彰、岩﨑研太、打田和治、三輪祐子
  • Organizer: 第51回 日本移植学会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-10-01 – 2015-10-03
• [Presentation] 当科における生体腎移植後の感染症性合併症の現状と今後の展望：PD studyの意義について (2015)
  • Author(s): 松岡裕、小林孝彰、堀見孔星、岩﨑研太、打田和治、三輪祐子
  • Organizer: 第51回 日本移植学会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-10-01 – 2015-10-03
• [Presentation] 腎移植後ドナー特異HLA抗体と慢性抗体関連型拒絶反応の関係～診断から治療まで～ (2015)
  • Author(s): 山本貴之、渡井至彦、武田朝美、黒木聖久、坂本慎太郎、二村健太、永井崇敬、岡田学、辻田誠、平光高久、後藤憲彦、鳴海俊治、小林孝彰
  • Organizer: 第51回 日本移植学会
  • Place of Presentation: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2015-10-01 – 2015-10-03
• [Presentation] Rituximab sparing protocol for patients with low titers in ABO incompatible kidney transplantation (2015)
  • Author(s): S. Narumi, Y. Watarai, N. Goto, T. Hiramitsu, M, Tsujita, T. Yamamoto, M. Okada, K. Itoh, K. Futamura, T. Kobayashi
  • Organizer: 17th Congress of the European Society for Organ Transplantation
  • Place of Presentation: Brussels (Belgium)
  • Year and Date: 2015-09-13 – 2015-09-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Safety and efficacy of low dose and very low dose extended -release tacrolimus/MMF in de novo kidney transplant recipients (2015)
  • Author(s): S. Narumi, Y. Watarai, N. Goto, T. Hiramitsu, M, Tsujita, T. Yamamoto, M. Okada, K. Itoh, K. Futamura, T. Kobayashi
  • Organizer: 17th Congress of the European Society for Organ Transplantation
  • Place of Presentation: Brussels (Belgium)
  • Year and Date: 2015-09-13 – 2015-09-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HLA抗体スクリーニング精度の比較検討 (2015)
  • Author(s): 堀見孔星、黒木聖久、坂本慎太郎、渡井至彦、岩﨑研太、打田和治、小林孝彰
  • Organizer: 第24回 日本組織適合性学会
  • Place of Presentation: ホテルレイクビュー水戸（茨城県水戸市）
  • Year and Date: 2015-09-10 – 2015-09-12
• [Presentation] De Novo DSA Would Not Necessarily Cause Graft Rejection After Renal Transplantation: Characteristics of DSA Developing Biopsy-Proven Chronic Antibody-Mediated Rejection (2015)
  • Author(s): T. Yamamoto, Y. Watarai, A. Takeda, M. Okada, M. Tsujita, H. Takahisa, N. Goto, S. Narumi, T. Kobayashi.
  • Organizer: ATC (American Transplant Congress) 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia (USA)
  • Year and Date: 2015-05-02 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Favorable Results of ABO Incompatible Renal Transplantation Without B Cell Targeted Therapy: Advantages and Disadvantages of Rituximab Pretreatment (2015)
  • Author(s): M. Okada, K. Futamura, K. Itou, T. Yamamoto, T. Hiramitsu, M. Tsujita, N. Goto, S. Narumi, Y. Watarai, A. Katayama, K. Uchida, T. Kobayashi.
  • Organizer: ATC (American Transplant Congress) 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia (USA)
  • Year and Date: 2015-05-02 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical Significance of Estimated DSA MFI Values at 1,000 C1q MFI for Differentiation Between Harmful and Harmless DSA (2015)
  • Author(s): K. Horimi, T. Akaza, K. Kuroki, S. Sakamoto, Y. Matsuoka, Y. Watarai, S. Narumi, A. Katayama, K. Uchida, T. Kobayashi.
  • Organizer: ATC (American Transplant Congress) 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia (USA)
  • Year and Date: 2015-05-02 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Impacts of Mycophenolate Mofetile Addition to Very Low Exposure Everolimus and Calcineurine Inhibitor Based Immunosuppression in De Novo Kidney Transplantation. (2015)
  • Author(s): Y. Watarai, M. Okada, K. Futamura, K. Ito, T. Yamamoto, M. Tsujita, T. Hiramitsu, N. Goto, S. Narumi, T. Kobayashi.
  • Organizer: ATC (American Transplant Congress) 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia (USA)
  • Year and Date: 2015-05-02 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Efficacy of Rituximab Sparing Protocol for ABO Incompatible Renal Transplant in Patients With Low Titers. (2015)
  • Author(s): S. Narumi, Y. Watarai, N. Goto, T. Hiramitsu, T. Yamamoto, M. Tsujita, M. Okada, K. Futamura, A. Takeda, T. Kobayashi.
  • Organizer: ATC (American Transplant Congress) 2015
  • Place of Presentation: Philadelphia (USA)
  • Year and Date: 2015-05-02 – 2015-05-06
  • Int'l Joint Research