メカノバイオロジーと分子医学を基軸とした口腔乾燥症の新規治療戦略

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293397
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Kyushu Dental College
• Principal Investigator: 中本 哲自 九州歯科大学, 歯学部, 准教授 (30514989)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 細川 隆司 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (60211546) ; 正木 千尋 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (60397940) ; 近藤 祐介 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (00611287) ; 向坊 太郎 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (50635117)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: メカノバイオロジー / 唾液腺 / 上皮膜輸送 / イオンチャネル / トランスポーター

Research Abstract

平成23年度の歯科疾患実態調査によると高齢者の残存歯数は年度を重ねるにつれて増加しており，う蝕治療や歯周病治療など個別の治療に加えて，口内環境をいかに改善または維持させる治療法も着目されている．口内環境は唾液分泌により湿潤状態が維持されているが，とくに基礎疾患を有する高齢者では管理が難しい．
研究では唾液分泌を上昇させるメカニズムの一つとして，メカノバイオロジーのなかでも浸透圧変化に着目し，上皮膜輸送の水分泌を制御するレセプター，チャネルやトランスポーターへの影響について検索した．マウス顎下腺灌流モデルを用い，等張溶液である灌流用の生理食塩水を蒸留水で希釈した低張溶液（等張液の70％）で灌流すると，分泌刺激薬による唾液分泌反応の上昇を観察した．その低張時の分泌上昇反応は細胞内カルシウム反応を上昇させておらず，分泌シグナルの起点であるムスカリン性レセプターの関与は否定的であった．一方で，灌流液のクロールイオンを低下させた環境下では，低浸透圧環境における分泌上昇はほぼ観察されなくなったことから，クロールイオンを含む陰イオン輸送系の活性化の関与が示唆された．次に唾液を作る源である腺房細胞の細胞内に陰イオンを能動輸送するNa-K-2Cl共輸送担体を阻害するループ利尿薬で前処理すると，低浸透圧時の分泌上昇がほぼ完全に阻害されていたことから，当輸送担体の関与が示唆された．生体における低浸透圧環境（低ナトリウム血症）を誘発した状況において，腺組織は生体内部に蓄積した水分子を体腔に放出する役割を担うことから，その機能評価は口内環境維持のみならず全身状態を評価するうえでも重要であるかもしれない．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

メカノバイオロジーにおける検索のうち，低浸透圧環境下における唾液分泌上昇がNa-K-2Cl共輸送担体の活性化に基づくことを科学的に証明できた．申請時における仮説検証の極めて大きな重みを示す領域を完了させることが出来た．さらに，高浸透圧についても検証することができ，今後，ヒト臨床研究において，高血糖と唾液分泌の関連を調査することが本研究の進展に重要であるとの示唆を得られたため，上記のように判断する．

Strategy for Future Research Activity

低浸透圧環境下ではNa-K-2Cl共輸送担体が機能的に活性化されていることは明らかになったが，それを制御するタンパクであるSPAK/OSR1の変化や実際にNa-K-2Cl共輸送担体が活性化されているのか証明していない．
まず，Na-K-2Cl共輸送担体の活性化の本態を明らかにし，当該タンパクと循環血液中に含まれる糖濃度との関係，レニン-アンギオテンシン系，アルドステロン-バゾプレッシン系との関係について生化学的手法と生理学的手法を組み合わせて研究を遂行する予定である．
当初予定していた，ムスカリンレセプターおよびイオンチャネル（TMEM16A/Ano1）については浸透圧の関与が否定的であったことから，温度などその他の物理環境について検索する予定である．