2014 Fiscal Year Research-status Report
水酸化PCB・臭素化難燃剤の甲状腺ホルモン撹乱のターゲット解明と放射線の複合影響
| Project/Area Number |
25340049
|
|---|
| Research Institution | Nihon Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
北村 繁幸 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (40136057)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 良 広島国際大学, 薬学部, 助教 (00570491)
藤本 成明 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (40243612)
浦丸 直人 日本薬科大学, 薬学部, 講師 (90424069)
杉原 数美 広島国際大学, 薬学部, 教授 (20271067)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | ブロム化難燃剤 / PCB / 甲状腺ホルモン撹乱 / 代謝的活性化 / 水酸化代謝物 / 内分泌撹乱 / 核内受容体 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ブロム化難燃剤はパソコン、テレビ等の家電品や建材の難燃性を高めることを目的として、広く使用されていた。polybrominated diphenyl ether (PBDE)などがあり、我が国での使用量は非常に多く、その恩恵は多大なものであった。しかし、環境での残存性や体内での蓄積量から、PCBと同様に、化審法の第一種特定化学物質に指定された。PCBおよびPBDEの水酸化体は芳香環に結合した水酸基とハロゲンが隣接し、甲状腺ホルモンとの構造類似性が見られることから、甲状腺ホルモン作用を撹乱することが充分に予想される。そこで、PCBおよびPBDEの水酸化代謝物の甲状腺ホルモン撹乱作用について検討してきた。これまでに、幾つかの水酸化代謝物は甲状腺ホルモンレセプターとの親和性を発現する。甲状腺ホルモン依存性で細胞内蛋白質機能維持因子であるprotein disulfide isomerase (PDI)活性を撹乱することを見出した。本研究課題では、さらに水酸化代謝物の明確なるターゲットを明らかにする為に、各種核内レセプターとの親和性を検討するとともに、核内受容体活性に基づく甲状腺ホルモンの代謝変動あるいは甲状腺ホルモンの産生に係るiodotyronine deiodinase(IYD)活性への影響について検討した。その結果、幾つかの核内レセプターと結合することを見出した。また、水酸化代謝物はPDI活性に対しても阻害作用を示した。27年度は、このような甲状腺ホルモン作用に対するPCBおよびPBDEの撹乱作用をさらに精査し、構造活性相関を明らかにすると共に、これらの化合物の甲状腺ホルモンの生成系であるIYD、消去系である核内受容体を介した代謝系に対する作用を新たなターゲットとして捉え、これら化合物のin vivoでの評価および放射線照射による複合影響をも加味し、水酸化PCB及びPBDEの甲状腺ホルモン撹乱の全容を明らかにする。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
26年度は25年度に引き続き、PCBおよびブロム化難ねん剤の水酸化代謝物の各種核内レセプターとの親和性を明確にし、さらにprotein disulfide isomerase、iodotyronine deionidaseへの作用を明らかにすることが出来た(Hashimoto et al., 2013; Nakamura et al., 2013; Shimizu et al., 2013)。さらには、各種核内受容体を介した甲状腺ホルモン代謝系への影響についても、検討を開始した。27年度は新生仔ラットを用いたin vivoへの影響評価についても検討する予定である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
PCBとともにブロム化難燃剤の多くは化審法の第一種特定化学物質に指定された。これらの環境化学物質の新たな汚染は考えられないが、さらにこれらの化合物の活性発現機序を解明する必要はある。
①体内に残存する水酸化PCBおよび水酸化ブロム化難ねん剤が甲状腺ホルモンに対する作用として、各種核内受容体に対する親和性に関する検討を行ってきた。さらに、構造活性相関を明らかにすることで、キーになる化合物を合成し、作用メカニズムの全容を明らかにする。
②新生仔ラットを使用することで、in vivo評価を容易に出来ることから、tyronine deionidase撹乱による甲状腺ホルモンに対する拮抗作用のin vivoでの影響を新生仔ラットを用いて、明らかにする
③各種核内受容体を介する代謝系への作用を血中あるいは尿中代謝物の変動から解明する。
|
| Causes of Carryover |
課題研究遂行のために、２年目の助成金を有効に使用した。しかし、228,499円が繰越金になった。翌年度は最終年度になり、課題研究の完成に向けて、論文の投稿費用あるいは研究結果を海外で発表する必要がある。また、PCBおよびPBDEの水酸化代謝物の核内受容体活性を測定することは重要な課題である。この実験のアッセイキットは高額であり、27年度の助成金と合わせて購入する。このような事情から繰越金を有効に活用することで、課題研究を完成させる。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度助成金と合わせることで、論文の投稿費用、海外学会での成果報告、高額な核内受容体活性のアッセイキットの購入にあてる。
|
-
-
[Journal Article] Predictability of plasma concentration-time curves in humans using single-species allometric scaling of chimeric mice with humanized liver.2015
Author(s)
Sanoh, S., Naritomi Y., Fujimoto M., Sato K., Kawamura A., Horiguchi A., Sugihara K., Kotake Y., Ohshita H., Tateno C., Horie T., Kitamura S., Ohta S.
-
Journal Title
Xenobiotica
Volume: 45
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Metabolism of UV-filter benzophenone-3 by rat and human liver microsomes and its effect on endocrine-disrupting activity.2015
Author(s)
Watanabe, Y., Kojima, H., Takeuchi, S., Uramaru, N., Sanoh, S., Sugihara, K., Kitamura, S., Ohta, S.
-
Journal Title
Toxicol. Appl. Pharmacol.
Volume: 282
Pages: 119-128
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
