2014 Fiscal Year Research-status Report
運動による筋の質・量の変化におけるマクロファージ中心仮説
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25350901
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
池田 真一 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50534898)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インターロイキン６ / 運動 / インスリン感受性 / GLUT4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
運動による筋インスリン感受性亢進は運動後に筋に集積するM2マクロファージによって制御されている可能性を示してきたが、M2マクロファージがどのように骨格筋にはたらきかけ筋インスリン感受性を亢進しているかはあきらかではなく、また運動後にどのようにマクロファージが筋へ集積しているかも不明であった。研究代表者はMilliplex multi cytokin arrayを用いて、運動後の筋、および血中のサイトカイン・ケモカインの継時的変化を半網羅的に解析を行った。その結果、インターロイキン6、KC、MCP-1の著明な増加が認められた。運動前にこれらの中和抗体を投与することで、筋インスリン感受性亢進は抑制され、KC、MCP-1の中和抗体ではマクロファージの集積も抑制されたことからこの２種のケモカインが運動後の筋にマクロファージを誘引していることが考えられた。しかしながらIL-6の中和ではマクロファージの集積は抑制されなかった。インスリンシグナルや糖輸送担体の詳細に解析した結果、IL-6の中和により運動後に増加するGLUT4の発現が抑制されていることが示された。また、リコンビナントIL-6をC57BL6Jマウスに単回投与すると、50pg/mlから1000pg/mlの濃度では速筋・遅筋ともにGLUT4の発現が増加が認められた。さらに、骨格筋細胞株であるC2C12にIL-6で短時間（3～12時間）処理するとGLUT4の発現増加が認めれたが、長時間処理では逆に抑制された。このとき、STAT3の阻害剤を使用するとIL-6によるGLUT4発現増加が抑制された。以上の結果から、運動による筋インスリン感受性亢進は、筋収縮により筋から産生・分泌されたKC, MCP-1によりマクロファージが筋に集積し、IL-6-STAT3経路を活性化することでGLUT4発現を増加することで生じることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
運動による筋インスリン感受性のメカニズムに関して、どのように筋へマクロファージが集積するのか、とその後どのように筋インスリン感受性亢進が生じるのか、の両方についてその分子機序の一端を示すことができたことは大きな進展であると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
MCP-1は多くの場合、炎症細胞のリクルートに関わるケモカインであるが、本研究においては抗炎症性マクロファージであるM2マクロファージの集積に関与しているような結果が得られた。これは、MCP-1により誘引されたマクロファージは誘引された場の環境、すなわち微小環境に応じてそのプロファイルを炎症／抗炎症と切り替えているのでないかと考えた。一過的走運動により筋インスリン感受性が亢進する際、マトリックスメタロプロテアーゼの活性化が認められた。このことは、運動後の筋組織内で細胞外マトリックスの利モデリングが起こる可能性を示している。マクロファージと筋細胞は基底膜を介して接しているため、基底膜の構成成分の変化による微小環境の変化がマクロファージのM2への成熟、もしくは筋インスリン感受性の調整を行っているのかもしれない。平成２７年度は細胞外マトリックスの変化と筋ーマクロファージの性質の変化に関して検証を進める。
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[Journal Article] A treadmill exercise reactivates the signaling of the mammalian target of rapamycin (mTor) in the skeletal muscles of starved mice2015
Author(s)
ong-mei Zheng, Zehua Bian, Norihiko Furuya, Mitsue Takeda-Ezaki, Juan Alejandro Oliva Trejo, Katsuyuki Takahashi, Yuka Hiraoka, Reiko Mineki, Hikari Taka, Shin-ichi Ikeda, Masaaki Komatsu, Tsutomu Fujimura, Takashi Ueno and Junji Ezaki
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: Jan 2;456(1)
Pages: 519-526
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Association between expression of FABPpm in skeletal muscle and insulin sensitivity in intramyocellular-lipid-accumulated non-obese men2014
Author(s)
Minako Kawaguchi, Yoshifumi Tamura, Saori Kakehi, Kageumi Takeno, Yuko Sakurai, Takahiro Watanabe, Takashi Funayama, Fumihiko Sato, Shin-ichi Ikeda, Yuji Ogura, Norio Saga, Hisashi Naito, Yoshio Fujitani, Akio Kanazawa, Ryuzo Kawamori, and Hirotaka Watada
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Journal Title
J Clin Endocrinal Metab
Volume: Sep;99(9)
Pages: 3343-3352
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to the proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation2014
Author(s)
Norihiko Furuya, Shin-Ichi Ikeda, Shigeto Sato, Sanae Soma, Junji Ezaki, Juan Alejandro Oliva Trejo, Mitsue Takeda-Ezaki, Tsutomu Fujimura, Eri Arikawa-Hirasawa, Norihiro Tada, Masaaki Komatsu, Keiji Tanaka, Eiki Kominami, Nobutaka Hattori and Takashi Ueno
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Journal Title
Autophagy
Volume: Apr 1;10(4)
Pages: 631-641
DOI
Peer Reviewed
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