2015 Fiscal Year Annual Research Report
転写因子ChREBPを標的とした生活習慣病の予防法および治療薬の開発
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25350911
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
崎山 晴彦 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30508958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 範子 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (10368532)
鈴木 敬一郎 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70221322)
江口 裕伸 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (60351798)
吉原 大作 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (00567266)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ChREBP / 糖尿病 / メタボリックシンドローム / 酸化ストレス / Cu, Zn-SOD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満等に伴ういわゆるメタボリックシンドロームは、先進国において近年増加の一途をたどり、重大な問題となっている。過剰に摂取された炭水化物は速やかに単糖類に消化され解糖系を経て脂肪酸や中性脂肪に変換、蓄積される。糖質から脂肪酸合成経路には、多岐にわたる酵素群が関与しておりこれらの経路を担う酵素群は、翻訳後修飾や、ホルモン合成、分泌、栄養摂取などにより制御されている。
これらの酵素群の発現を制御している転写因子の一つとしてChREBPがある。我々の研究結果から、グルコース濃度に応答し核内へと移行する重要な役割のひとつとして14-3-3タンパク質との結合が挙げられる。つまりChREBPは細胞質では14-3-3と結合して存在し、核内への移行に際してその結合がはずれimportinが新たに結合し輸送されることが分かった。
さらには翻訳後修飾として、O-GlcNAcの関与も大切であることも世界に先駆けて報告した。
近年になり抗酸化酵素の一つであるCu,Zn-SODのノックアウトマウスの肝臓において、ChREBP発現量に野生型マウスと差があること、さらにはChREBPノックアウトマウスの表現形とよく似た特徴を示すことから、酸化ストレスとChREBP発現量が密接に関係していることが予想された。そこでまず培養細胞を用いて酸化ストレスとChREBP発現量との関係性について検討をおこなった。培養細胞として、HepG2とHEK293T細胞を使用した。H2O2を培養細胞液に添加したところ、経時時間的に発現量が増加し続け、おおよそ10時間で定常状態に達した。GFPタグを用いて核内移行も確認され、DNA結合能も認められたことからChREBPはグルコースのみならず酸化ストレスにも応答していることが示唆された。今後は、種々の活性酸素種を調べるとともに、マウスなどの個体における検討も実施する予定である。
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Research Products
(3 results)
