天然有機化合物を基盤とした新規ヘッジホッグシグナル阻害剤の創製

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25350967
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 石川 裕一 横浜市立大学, 総合科学部, 准教授 (40348826)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: タエペエニンD / 天然有機化合物 / ヘッジホッグシグナル / 構造活性相関 / シグナル伝達 / ケミカルバイオロジー

Outline of Annual Research Achievements

ヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路は、細胞増殖、細胞分化などの重要なプロセスに関わっている。また、その異常な活性化は、がんの発生、増殖、浸潤、転移に深く関与しており、Hhシグナル伝達経路の阻害剤は新たなメカニズムによる新規抗がん剤のリード化合物として期待されている。しかしながら、世界中で活発に研究が行われているものの、現在までに、Hhシグナル伝達経路を標的とした薬剤は実用化されておらず、新規Hhシグナル伝達経路阻害剤の開発が強く望まれている。そこで本研究においては、ヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路阻害剤タエペエニンD およびその類縁体の効率的合成法の開発と、その構造活性相関研究から活性発現メカニズムの解明を行うことにより、Hhシグナル伝達経路を標的とした新規抗がん剤リード化合物創製のための研究基盤の確立を目指した。
当該年度においては、本研究の基盤となるヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路阻害剤である天然有機化合物タエペエニンDの合成経路を確立することを目指した。
タエペエニンDの合成にあたり、原料として容易に入手可能なWieland-Miescher ketone（WMK）を採用することで、大量合成に耐えうる合成経路を確立することとし、WMKより、既知の方法によってタエペエニンDに導くための官能基化を試みた。鍵反応となるメチル基の酸素官能基化について検討を行ったところ、望む立体選択性で反応が進行した。また、特徴的な構造であるベンゾフラン骨格についても、短段階による構築に成功している。現在、天然有機化合物への変換について検討を行っている。