2015 Fiscal Year Annual Research Report
De novoピリミジン生合成経路を標的とした新規抗癌剤の開発
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25350981
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
川谷 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (50391925)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | がん / 抗がん剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ピリミジン塩基を新規に合成するde novoピリミジン生合成経路は、増殖が盛んながん細胞で亢進していることから、薬剤標的として有望である。一方、申請者はこれまで、de novoピリミジン生合成経路を強力かつ選択的に阻害する低分子化合物DI-01を見出してきた。本研究は、DI-01をシード化合物としてde novoピリミジン生合成経路を標的とした新規抗がん剤リードを開発することを目的とする。本年度は主にDI-01の構造最適化を行った。
前年度までの薬物動態解析の結果より、DI-01は溶解性が低くかつ代謝的に不安定なため、経口バイオアベイラビリティーが低いことがわかった。そこで、DI-01の溶解性および代謝安定性の向上を目的に100種以上のDI-01誘導体を合成した。構造活性相関解析を行った後、活性を保持していた誘導体について、in vitro溶液沈殿法を用いた溶解性試験およびミクロソーム画分（ヒト、マウス、ラット）を用いたin vitro代謝安定性試験を実施した。その結果、2つの有望化合物を見出した。DI-146は、DI-01と比べ代謝安定性は向上しなかったが、活性および溶解性が向上した。DI-148は、DI-01と比べ活性がやや落ちるものの、溶解性および代謝安定性が顕著に向上した。
DI-148をラットに経口あるいは静脈内投与し、血中濃度の経時変化を測定して各種薬物動態パラメータを算出した。その結果、DI-148はDI-01と比べ、経口バイオアベイラビリティーが大幅に向上した（F = 32%）。このように、DI-01の一連の構造最適化により、薬物動態の改善が認められたDI-148を創製することに成功した。
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[Journal Article] Reveromycin A administration prevents alveolar bone loss in osteoprotegerin knockout mice with periodontal disease.2015
Author(s)
Mizuno M., Miyazawa K., Tabuchi M., Tanaka M., Yoshizako M., Minamoto C., Torii Y., Tamaoka Y., Kawatani M., Osada H., Maeda H., and Goto S.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 5
Pages: 16510
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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