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2013 Fiscal Year Research-status Report

水溶液中での弱い相互作用に基づく脱硫-ヒドロキシル化-希少抗生物質合成への展開-

Research Project

Project/Area Number 25410038
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionShizuoka University

Principal Investigator

依田 秀実  静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (20201072)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 雅樹  静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (30313935)
仙石 哲也  静岡大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (70451680)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsイサチン / アミドアリル化 / 不斉触媒 / 立体選択性
Research Abstract

3-hydroxyoxindole骨格を持つ化合物群が、有用かつ強い生理活性を発現することが新たに突き止められたため、従来法では不可能な水溶液中での弱い相互作用、あるいは前例の無い有機分子触媒的反応に基づく新たな骨格構築法の開発とその合成戦略について検討した。
まず初めに、3-hydroxyoxindole類の基本骨格の構築について調査した。一般的な骨格構築法としてGrignard試薬等の強い求核剤による反応が考えられる。本研究では、弱い求核種であるアリル系求核種を採用することとした。その際の不斉導入法としてキラル配位子である(S)-i-Pr-pyboxを利用し、官能基を持つβ-アミドアリルすずを用いた N-メチルイサチンのアリル化について検討した。Lewis酸触媒(10 mol%)としてSc(OTf)3やYb(OTf)3を用い、(S)-i-Pr-pyboxとの錯体を不斉触媒として用いたところ、ほぼ定量的に反応が進行しホモアリルアルコールを与えたが、エナンチオ選択性は10% ee程度であった。ところが、In(OTf)3 由来の錯体を10 mol%用いたところ、劇的にエナンチオマー過剰率が向上し84% eeにて期待する生成物を与えることが分かった。
次に他の配位子を用いたアリル化について検討した。(3aS,8aR)-inda-pyboxを用いた系ではエナンチオ選択性が若干向上し、88% eeにてアリル化体が生成した。さらに不斉配位子として(S)-Ph-pyboxを用いたところ、驚くことに立体選択性は97% eeまで向上した。反応溶媒をアセトニトリルに変更したところ、さらに98% eeまで向上することが明らかとなった。
このように極めて高い立体選択性と化学収率を達成することができたため、次年度以降はこの反応の汎用性や反応機構についての詳細を検討することとした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

3-hydroxyoxindole骨格については、最近数年間で極端に多くの反応開発や合成報告がなされるようになった。これはカルボニルα-位に水酸基を持つ骨格が優れた生理作用を有することのみならず、重要なインドール誘導体への官能基変換が容易であることも否定できない。
一般的にα-メチレン-γ-ブチロラクトン骨格を有する化合物は強力なMichael 受容体として機能し、抗癌活性や抗炎症活性作用を示すことが知られているため、この骨格と2-オキシインドール骨格を複合化したスピロラクトン型オキシインドール骨格の構築に強い興味を持った。これらの骨格は、 Heindel等によって薬理活性調査がなされており、それによると、5-ヨードスピロラクトンのラセミ体が鼻咽頭癌や P-388リンパ性白血病に対する阻害活性を示すと報告されている。
そこで、β-アミドアリルすずを用いた触媒的不斉アミドアリル化反応をイサチンに対し適用する不斉合成法について新たに検討した。その結果、研究実績の概要で述べたように、不斉配位子として(S)-Ph-pyboxを用いIn(OTf)3と錯体を形成後、官能基を持つβ-アミドアリルすずによるN-メチルイサチンのアリル化を行ったところ、触媒量(10 mol%)で、驚くべき立体選択性(98% ee)を達成することに成功した。
この結果はこの分野の研究成果としては画期的であり、反応の汎用性や機構を詳細に検討する必要性があるとともに、将来的には鼻咽頭癌や P-388 リンパ性白血病に対する阻害活性剤の更なる探索としての応用面も期待される。
以上のことより、評価を「おおむね順調に進展している」と判断した。

Strategy for Future Research Activity

今後の検討課題は次の通りである。まず、
(1)求核種として用いるβ-アミドアリルすずの置換基に関する適用性について検討したい。すなわち、窒素原子上の芳香族置換基による効果(嵩高い場合や電子的効果の期待される官能基等で置換された化合物等の使用)である。これにより求核剤の汎用性の確認ができることになる。
(2)本反応は現在N上がメチル基で置換されたイサチンを使用しているが、今後は様々な置換基(長鎖脂肪族や芳香族系)で置き換わった化合物群の挙動についても検討したい。これにより求核反応を受ける基質の適用性が理解できる。
(3)次にアリル化体を利用したスピロラクトンへの変換を試みたい。アリル化体の環化反応では、一般的に水溶液中での弱い相互作用を利用した酸性条件による場合がほとんどである。一方、反応サイトはベンジル位であるためにラセミ化を伴いやすいことも事実である。そこで詳細にこの環化反応について検討したい。前述の強い生理活性を持つスピロラクトン型オキシインドール合成において、生成物の高い光学純度の確保は、避けて通ることのできない課題であるとともに、本研究の核心的課題であるとも考えている。
(4)次年度検討することが可能かは明らかではないが、将来的には本反応の詳細な機構についても調査をする必要性があることは言うまでもない。最終的には、反応機構を理解した上で、他の基質への高エナンチオ選択的合成法をも確立したい。

  • Research Products

    (25 results)

All 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (21 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Construction of Spiro-Fused 2-Oxindole/α-Methylene- γ-Butyrolactone Systems with Extremely High Enantioselectivity via Indium-Catalyzed Amide Allylation of N-Methyl Isatin2013

    • Author(s)
      Yusuke Murata, Masaki Takahashi, Fumitoshi Yagishita, Masami Sakamoto, Tetsuya Sengoku, and Hidemi Yoda
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 15 Pages: 6182-6185

    • DOI

      10.1021/ol403014u

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthetic Approach toward -Aminomethyl--butyrolactones from -Lactam Synthons Elaborated by SmI2-mediated Reductive Coupling Reactions2013

    • Author(s)
      Masaki Takahashi, Takahiro Sudo, Yusuke Murata, Tetsuya Sengoku and Hidemi Yoda
    • Journal Title

      Natural Product Communications

      Volume: 8 Pages: 889-896

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evolution of the Total Syntheses of Batzellasides, the First Marine Piperidine Iminosugar2013

    • Author(s)
      Tetsuya Sengoku, Jolanta Wierzejska, Masaki Takahashi and Hidemi Yoda
    • Journal Title

      Natural Product Communications

      Volume: 8 Pages: 1011-1019

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] マルチクロモフォアデンドリマーに発現するカスケード型光捕集機構の解明

    • Author(s)
      高橋雅樹,沼田祐紀,竹川浩平,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      2013年光化学討論会
    • Place of Presentation
      愛媛大学(松山市)
  • [Presentation] 疎水性アントラセンを配した両親媒性ルテニウム錯体の光機能特性

    • Author(s)
      高橋雅樹,釼持和洋,森 俊裕,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      2013年光化学討論会
    • Place of Presentation
      愛媛大学(松山市)
  • [Presentation] 有機分子触媒によるキラルテトラミン酸とアルデヒドとの三分子タンデム反応の開発

    • Author(s)
      仙石哲也,鈴木康資,中山 健,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      第43回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      岐阜大学(岐阜市)
  • [Presentation] イサチン誘導体への触媒的アミドアリル化反応によるキラルスピロラクトン合成法の開発

    • Author(s)
      村田優介,仙石哲也,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      第43回複素環化学討論会
    • Place of Presentation
      岐阜大学(岐阜市)
  • [Presentation] フルオラスルテニウム錯体の合成とアップコンバージョン増感特性の検討

    • Author(s)
      高橋雅樹,山田紗希,渡邉祥子,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] アントラセン-ルテニウム複合錯体の合成とアップコンバージョン増感特性の検討

    • Author(s)
      高橋雅樹,森 俊裕,永井 司,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] ビスアントラセン分子をビルディングブロックとしたマルチアントラセン分子の合成

    • Author(s)
      高橋雅樹,石田光太朗,高田幸佳,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] 高効率カスケード光捕集を実現するマルチクロモフォアデンドリマーの開発

    • Author(s)
      高橋雅樹,竹川浩平,宇井迪樹,竹下 光,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] イサチンへの触媒的アリル化を用いたスピロラクトン型オキシインドール類の合成

    • Author(s)
      高橋雅樹,石田真啓,村田優介,小松由季,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] 有機分子触媒による新規キラルテトラミン酸誘導体のタンデム合成法の開発

    • Author(s)
      仙石哲也,鈴木康資,鈴木千尋,氏原保明,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] 殺虫性ステモナアルカロイド Stemaphylline の合成研究

    • Author(s)
      仙石哲也,牧野有都,磯崎友也,麻生悠和,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] 抗MRSA 分子Marinolic acid類の合成研究

    • Author(s)
      仙石哲也,運天碧美,藁科卓也,百瀬直登,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] 新規抗癌剤への応用を志向したキラルスピロラクトン型オキシインドール合成法の開発

    • Author(s)
      村田優介,仙石哲也,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      第44回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
    • Place of Presentation
      静岡大学(浜松市)
  • [Presentation] 触媒的不斉アミドアリル化によるキラルスピロラクトン型オキシインドール合成

    • Author(s)
      村田優介,仙石哲也,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Presentation] 隣接ジカルボニル化合物の触媒的不斉アミドアリル化反応の開発

    • Author(s)
      高橋雅樹,石田真啓,村田優介,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Presentation] L-ピログルタミン酸をキラルプールとした新規殺虫性アルカロイドStemaphyllineの合成研究

    • Author(s)
      仙石哲也,藁科卓也,牧野有都,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Presentation] マルチクロモフォアデンドリマーに発現するカスケード型光捕集機能の評価

    • Author(s)
      高橋雅樹,宇井迪樹,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Presentation] アントラセン-ルテニウム連結分子のアップコンバージョン増感特性

    • Author(s)
      高橋雅樹,森俊裕,仙石哲也,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Presentation] タンデム型有機分子触媒反応による新規キラルテトラミン酸誘導体の合成と応用

    • Author(s)
      仙石哲也,鈴木千尋,鈴木康資,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Presentation] D-リンゴ酸をキラルプールとした新規抗菌物質Toussaintine Dの合成研究

    • Author(s)
      仙石哲也,橘川静香,鈴木康平,板倉佑耶,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Presentation] 糖類を出発物質とした抗MRSA物質Marinolic amide類の合成研究

    • Author(s)
      仙石哲也,百瀬直登,運天碧美,高橋雅樹,依田秀実
    • Organizer
      日本化学会第94春季年会
    • Place of Presentation
      名古屋大学(名古屋市)
  • [Remarks] 依田研究室

    • URL

      http://www.ipc.shizuoka.ac.jp/~tchyoda/

URL: 

Published: 2015-05-28  

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