2014 Fiscal Year Research-status Report
pH応答性に基づいた腫瘍内でのみ光化学活性を示す光増感型がん治療薬の創製
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25410083
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
堀内 宏明 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (00334136)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥津 哲夫 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (20261860)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 光線力学療法 / 光増感剤 / pH応答性 / ON/OFF制御 / 一重項酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の目的は、我々がこれまでに開発してきた高効率テトラフェニルポルフィリン誘導体に芳香族アミンユニットを導入し、低pHでのみ光化学活性（一重項酸素の光増感）を発現する光増感剤を開発することである。
昨年度までの研究により、テトラフェニルポルフィリン誘導体のフェニル部位の一つにジメチルアミノ基を導入した（A1）。A1を中性条件で光励起すると、芳香族アミン部位からポルフィリン部位への電子移動消光により蛍光放出や一重項酸素の生成が起こらないOFF状態となることを明らかにした。また、酸性条件にするとアミノ基にプロトンが付加し、蛍光放出や一重項酸素の生成が起こるON状態に変化し、酸性度によるON/OFF制御が可能であることを明らかにした。
本年度は昨年度の成果を発展させるために、酸応答性の最適化に着手した。まず昨年度に開発したA1の酸濃度依存性を評価した結果、酸濃度が1/100000 M以上では一重項酸素は殆ど生成せず、1/100000 M～1/10 Mの領域で酸濃度の増加に従い、一重項酸素の生成効率が向上することがわかった。この結果からA1ではOFF状態からON状態に変化するために10000倍の酸濃度の変化が必要であり、正常組織(pH7.4)と腫瘍組織(pH6.4)あるいはリソソーム(pH5.0)の酸性度の違いでは十分な変化が引き起こせないことがわかった。この問題を解決するために、芳香族アミンの部位数を３(A3)あるいは４(A4)に増やした結果、A3は100倍の酸濃度変化でもOFF状態からON状態への変化が可能であり、十分に鋭敏な酸応答性を得ることに成功した。
また、ON/OFF制御とは別に光増感剤本体の高効率化も行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初のH26年度の計画は、１．H25年度に開発したpH応答性光増感剤の酸応答性の最適化を行うこと、また２．光増感剤の高効率化を進めることであった。
計画１に関しては、H25年度に開発したpH応答性光増感剤の酸応答性の詳細を評価した上で問題点を明らかにした。また問題点として浮上した酸応答性の鋭敏性について、芳香族アミン部位数を変化させることにより解決できることを明らかにした。次にpKaの最適化については、計画の一部についてはは実現できたが、完了には至らなかった。現在も計画は進行中である。
計画２については光増感剤のπ共役系を拡張することにより高効率化に成功し、その要因の詳細を明らかにした。
以上の通り、当初予定していた計画を概ね達成できたため、概ね順調に進展したと考えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、以下の項目について研究を進める。
１．本研究で開発を進めているpH応答性光増感剤ではアミノ基のプロトン化を利用している。生体環境中の小さな酸性度の変化でプロトン化を進行させるためには、光増感剤が水中に分布することが必要であり、そのためには高い水溶性が必要となる。これまでに開発したpH応答性光増感剤は主に非水溶性であり、今後親水性置換基の導入が不可欠である。H26年度は開発したpH応答性光増感剤をスルホ化することにより水溶性の付与を試み、水溶性の付与には成功したが、他種類の副生成物が生成したため単離が困難であった。そこで本研究では別の親水性置換基の付与を目指す。具体的には糖やカルボキシ基などの置換基の導入し水溶性の付与を目指す。
２．正常組織(pH 7.6)と腫瘍(pH 6.4)あるいはリソソーム(pH 5.0)のpHの差を利用して光増感機能のON/OFF制御を行うためには、アミノ基のpKaを6前後に調整する必要がある。H26年度に合成したジメチルアミノ基を持つスルホ化pH応答性光増感剤では、完全な単離は出来なかったが、大まかにpKaを5.2と決定した。この値は目的値よりも低く、改善の必要がある。アミノ基のpKaはN原子上の置換基を長鎖アルキルに変更するとpKaが大きくなることが知られている。そこでアルキル鎖長を変化させることにより、pKaの最適化を目指す。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた研究計画は概ね順調に進んだ。しかし当初予定していたpKaの最適化の計画については、わずかに遅れが生じた。そのため、少額だが残金が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
繰越金額は少額であるため、次年度の消耗品費として使用予定である。
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