2015 Fiscal Year Annual Research Report
Dual糖鎖クラスター効果による抗ピロリ菌剤の開発
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25410186
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| Research Institution | Josai University |
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Principal Investigator |
山ノ井 孝 城西大学, 薬学部, 教授 (20182595)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小田 慶喜 公益財団法人野口研究所, その他部局等, 研究員 (00442567) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ピロリ菌 / 糖鎖クラスター / αＧｌｃＮＡｃ / ルイスb型糖鎖 / シクロデキストリン / デンドリマー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖鎖医薬分子の設計では、糖鎖集積化によるレクチンへの結合特性を高める“糖鎖クラスター効果”を用いたシステムを構築することが重要となっている。ピロリ菌は胃の表層粘膜に存在するルイスｂ型糖鎖に結合している一方で、胃粘膜下層のαGlcNAcを有するムチン糖鎖からは抗菌作用を受けている。本研究では、ルイスｂ型糖鎖をピロリ菌のトラップ剤として働かせ、近傍に存在するαGlcNAcが抗菌作用を発揮するというユニークな仕組みを持つ抗ピロリ菌剤の開発を目指した。ルイスｂ型糖鎖とαGlcNAcという２種類の糖質を近傍に集積化させることによる“Dｕa1糖鎖クラスター効果”の発現という新しい概念の構築も視野に入れた。
本年度は、糖を集積化させるスキャフォールド材として、前年度までに合成が達成されたメチルL‐アラニンをコアとするL‐リジン残基を三世代延長したデンドリマー誘導体や、ヘプタ‐アジド‐β‐シクロデキストリン（CyD）に、同じく化学合成によって得られたαGlcNAc誘導体を多価に導入する方法を検討して、これらのデンドリマーやCyD誘導体にαGlcNAcを多価で集積化できることを確認した。良好な収率で得られた七置換分岐αGlcNAcβ‐シクロデキストリンでは、抗ピロリ菌評価試験を行った。これらの評価試験を通じて、αGlcNAcがCyDとある程度の距離を持つようなスペーサーの分子設計が必要なこと、さらにαGlcNAcのアグリコンに脂溶性特性を持たせる分子設計が、より一層の抗ピロリ菌活性作用の向上に必要であることを明らかにした。
さらにDｕa1糖鎖クラスター効果の概念の構築のために、２種類の構造の異なる糖誘導体をCyDに集積化する方法について検討した。高効率なクリックケミストリーを用いれば、２種類の糖誘導体のモル比を任意に操作するだけで、２種類の糖誘導体を望む集積度合でCyDに導入できるがわかった。
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