2014 Fiscal Year Research-status Report
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25430062
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
橋本 美穂(サトウミホ) 群馬大学, その他部局等, 日本学術振興会特別研究員(RPD) (90381087)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | タンパク質チロシンリン酸化 / 低温シグナル / 低体温 / 脳 / 神経 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低温応答性SIRPαシグナルの脳機能調節機構を解析する目的で、グラム陰性菌の内毒素であるリポポリサッカライド（LPS）投与により誘導される炎症性低体温およびマウスの日内休眠に関与すると考えられている5’-AMP投与による低体温の誘導を行い、投与による体温変化の影響を検討した。その結果、SIRPα KOマウスはLPSによる炎症性低体温が誘導されやすい表現型を示し、さらに投与量を上げると体温低下度は大きく、また低体温が長期化することが示された。一方5’-AMP投与による低体温誘導は、野生型マウスとKOマウス共に数分後には活動が低下し、低体温が誘導されたが、野生型とKOマウスとの間に体温低下の度合いやその時間に有意な差は認められなかった。従って、SIRPα KOマウスではLPS特異的に低体温が強く誘導されることが明らかとなった。そこでさらに詳細にLPSの用量反応性について、体温、活動量および脳内サイトカインの発現量の変化を調べたところ、SIRPα KOマウスでは、低用量LPS投与３時間後にIL-1βおよびTNFαの遺伝子発現が低用量で有意に増加し、活動量も有意に低下したが、一方で高用量のLPSを投与すると、低体温が維持される時間と活動量の低下は長期化するものの、炎症性サイトカイン発現量は野生型マウスの発現量との間に差が見られないことから、炎症性サイトカイン以外の因子が体温と活動量の低下とその持続時間に関与していることが示唆された。またこれまでに、フローサイトメトリーや組織化学的解析、さらに末梢免疫系を主なターゲットとしたSIRPαコンディショナルKO（cKO）マウスを用いた解析より、中枢のSIRPα欠損がこの表現型の原因となる可能性を示す結果を得ている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度はLPSや5’-AMPを使ってマウスに低体温誘導を行い比較検討した結果、SIRPα KOマウスはLPS特異的に低体温が強く誘導されるということが新たに明らかとなり、またLPSの用量依存性についてもデータが得られた。さらにSIRPα による炎症性低体温誘導の中枢性制御機構について重点的に解析を進める目的で、ミクログリア特異的にSIRPα を欠損させたcKOマウスを作成しその解析を開始している。以上のように、SIRPα KOマウスの低体温誘導に関して今年度も新たな発見があり、これらの研究成果は、脳の低温応答におけるSIRPαの機能解析を進める上で重要な結果であると考えられるため、当初の研究計画に一部変更が生じているものの、本研究はおおむね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の推進方策として、新たに見出したSIRPαシグナルを介した炎症性低体温の中枢性制御機構について、重点的に研究を進めることを予定している。特に脳内ミクログリアに焦点をしぼり、ミクログリア特異的なSIRPα cKOマウスを用いた解析を行う。LPS投与後の体温、活動量の変化についてテレメトリーシステムを使ってモニタリングを行い、LPS刺激によりミクログリアで産生されるサイトカイン等を測定し、野生型マウスと比較する。また、体温調節には神経機能が関わると考えられることから、LPS投与後の神経細胞で活性化されるシグナルを解析し、SIRPαにより制御されるLPS誘導低体温の分子メカニズムを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
平成２６年度は当研究課題を進める過程で見出された新たなSIRPαシグナルが低体温誘導に関与する可能性について詳細に検討した。そのため当初の研究計画について一部修正を行ったため、当該年度の研究費についても変更の必要性が生じ、次年度以降に繰り越して使用する研究費が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成２６年度の繰り越した研究費は、平成２７年度以降請求する研究費と合わせて、SIRPα分子が関与する低体温誘導メカニズムと神経低温応答シグナル機構を解析するための消耗品費（試薬、器具、動物購入費および維持費）や旅費等に使用する予定である。
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[Journal Article] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice.2015
Author(s)
Kusakari S., Saitow F., Ago Y., Shibasaki K., Sato-Hashimoto M., Matsuzaki Y., Kotani T., Murata Y., Hirai H., Matsuda T., Suzuki H., Matozaki T., Ohnishi H.
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Journal Title
Mol.Cell.Biol.
Volume: 35
Pages: 1557-1572
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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