神経系におけるジストログリカンN末端ドメインの未知機能と病態関与の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25430075
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 松村 喜一郎 帝京大学, 医学部, 教授 (50260922)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 真先 敏弘 帝京科学大学, 医療科学部, 教授 (00585028) ; 萩原 宏毅 帝京科学大学, 医療科学部, 教授 (80276732)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ジストログリカン / 糖鎖修飾 / 蛋白質プロセッシング / トランスジェニックマウス

Outline of Annual Research Achievements

α-ジストログリカン (α-DG)はこれまで筋ジストロフィーの原因蛋白質として精力的に研究が進められて来た。我々はこれまでにα-DG のN 末端ドメイン (α-DG-N) がproprotein convertaseにより切断され細胞外へと分泌されることを明らかにしてきた。しかしこれら切断後のα-DG-N の機能やその生理学的、病態学的意義については全く不明のままである。本研究はα-DG-N の未知の生理的機能を明らかにし、疾患における病態への関与を検討することを目的としている。この目的を達成するために我々はユビキタスにα-DG-Nを過剰発現するα-DG-Nトランスジェニック（α-DG-N Tg）マウスを作出しその解析を行った。
同マウスの表現型の解析の解析の結果、行動や生育に異常は見られなかった。また光学顕微鏡で観察した骨格筋の形態に関して野生型と比較して大きな差異は認められなかった。しかし免疫蛍光抗体法の結果、α-DGの糖鎖を特異的に認識する抗体、IIH6の反応性が著しく減弱していることが明らかとなった。一方でα-DGのラミニン結合能は比較的保たれていた。このIIH6反応性とラミニン結合能を福山型先天性筋ジストロフィーのモデルマウスであるフクチンノックアウト（FKTN cKO）マウスと比較したところ、明らかな筋ジストロフィーを呈するFKTN cKOマウスではIIH6反応性の低下は軽度でラミニン結合能の低下がより顕著であることが明らかとなった。以上の結果より、これまでα-DGのIIH6反応性とラミニン結合能は正の相関を示すと考えられIIH6反応性の低下はα-DG異常症の臨床的指標としても用いられてきたが、本例のようにこれらが解離する場合もあることからα-DG異常症の診断にはラミニン結合能の評価が不可欠であることが明らかとなった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] アイオワ大学/ハワードヒューズ医学研究所(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: アイオワ大学/ハワードヒューズ医学研究所
• [Journal Article] Tubular aggregate myopathy caused by a novel mutation in the cytoplasmic domain of STIM1 (2016)
  • Author(s): Oakum H, Saito F, Jun Mitsui J, Hara Y, Hatanaka Y, Ikeda M, Shimizu T, Matsumura K, Shimizu J, Tsui S, Sonoo M.
  • Journal Title: Neural Genet Volume: 2:e50 Pages: -
  • DOI: 10.1212/ NXG.0000000000000050
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] α-dystroglycan N末端ドメインの過剰発現がマウス骨格筋に及ぼす影響に関する検討 (2015)
  • Author(s): 斉藤史明、大熊秀彦、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、松村喜一郎、園生雅弘．
  • Organizer: BMB2015（第３８回日本分子生物学会年会、第８８回日本生化学会大会合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Analysis of the functional role of α-dystroglycan N-terminal domain in vivo (2015)
  • Author(s): 斉藤史明、大熊秀彦、萩原宏毅、真先敏弘、池田美樹、清水輝夫、園生雅弘、松村喜一郎．
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [Presentation] Tubular aggregate myopathyにおける新規STIM1変異と筋芽細胞に及ぼす影響 (2015)
  • Author(s): 大熊秀彦、三井純、大森亜希、肥田あゆみ、畑中裕己、松村喜一郎、清水潤、辻省次、園生雅弘、斉藤史明．
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟コンベンションセンター（新潟県新潟市）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-23