自然免疫系およびDock family分子の制御による多発性硬化症の治療研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25430082
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 郭 暁麗 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (50443114)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: グリア細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではこれまで十分に検討を重ねてきた多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を駆使し、多発性硬化症の発症メカニズム解明と治療法開発を目的とする。すでにストレス応答分子であるApoptosis signal-regulating kinase 1（ASK1）がグリア細胞における自然免疫系の活性化に関与することを報告している。そこで本研究では薬剤によるToll-like receptor（TLR）の発現抑制およびASK1シグナル伝達経路阻害の相乗効果によって、EAEの発症抑制が可能か検討する。さらにASK1の細胞種特異的欠損マウスを複数作成し、同様な検討を行う。すでにそれらのマウスが複数完成し、EAEの軽症化を確認している。
一方、近年になってDock8と呼ばれるグアニンヌクレオチド交換因子の変異が重症複合免疫不全症に関与すると報告されたが、このような患者では逆に自己免疫疾患が起きにくい可能性がある。そこで本研究ではDock8がEAEにおける神経炎症に与える影響について、複数の新規遺伝子改変マウスを活用した検討を行た。その結果、Dock8欠損マウスではEAEが軽症化し、視神経炎や視機能障害も抑制されることが分かった。

Research Products

• [Journal Article] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury (2015)
  • Author(s): Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K. Harada, T.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 185 Pages: 3238-3247
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 6 Pages: e1720
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.93
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science Volume: 56 Pages: 5012-5019
  • DOI: doi: 10.1167/iovs.15-17142
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Valproic acid prevents NMDA-induced retinal ganglion cell death via stimulation of neuronal TrkB receptor signaling. (2015)
  • Author(s): Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 185 Pages: 756-764
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2014.11.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Valproic acid prevents retinal degeneration in a murine model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): 5.Kimura, A., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Tanaka, K., Namekata, K., Harada, T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 588 Pages: 108-113
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2014.12.054
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y., Harada, T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 592 Pages: 27-31
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis (2015)
  • Author(s): Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis (2015)
  • Author(s): Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C., Harada T
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する (2015)
  • Author(s): 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-16
• [Remarks] 視覚病態プロジェクト
  • URL: www.igakuken.or.jp/retina
• [Patent(Industrial Property Rights)] 視神経保護剤 (2015)
  • Inventor(s): 原田高幸、行方和彦、郭 暁麗 他
  • Industrial Property Rights Holder: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-092696
  • Filing Date: 2015-04-30