2014 Fiscal Year Research-status Report
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25430102
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
築山 忠維 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20399819)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Wnt / RNF43 / ユビキチン / p53 / エンドサイトーシス / がん / Fzd |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RNF43は以前より大腸がんの患者において高発現している分子として報告されていたが、最近までそのがん化に関与する分子メカニズムは不明であった。しかし近年、RNF43とそのホモログであるZNRF3がR-spondinの非存在下においてWnt受容体であるfrizzled (Fzd) をユビキチン化することでエンドサイトーシスを引き起こし、細胞表面のFzd発現量を低下させることによりWnt/βcateninシグナルを抑制することが報告された。またRNF43がWntシグナル調節のコアファクターとして機能することに加え、大規模エクソーム解析により特に胆管がんや膵臓がん、大腸がん、胃がんにおいてRNF43の変異が高頻度に検出されたことから、遺伝子変異によるRNF43の機能異常ががん化において重要な役割を果たしていることが推測されていた。
そこで平成26年度に申請者らは、がん患者の持つRNF43のミスセンス変異がWnt/βcateninシグナルのネガティブフィードバックループをポジティブフィードバックループへと変換し、Wnt/βcateninシグナルをR-spondin非依存的に増幅をすることが発がんの一端となっていることを国際学術誌に報告した[Tsukiyama, Mol Cell Biol, (2015), in press]。その報告の中で、申請者らはこれらのミスセンス変異がRNF43の細胞内局在に異常引き起こすことがWntシグナル調節異常の一因となっていること、RNF43はN末端側とC末端側で異なる機能を持つことをが明らかした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度に計画していた、RNF43のミスセンス変異によるがん発症のメカニズムの解明については、平成25年度の研究により解明したRNF43の詳細な機能解析の結果と併せて、国際学術誌に発表を行った[Tsukiyama, Mol Cell Biol, (2015), in press]。
さらに平成26年度以前の研究で計画されていた、RNF43の機能に必須な結合分子の解明についても、複数の結合分子を同定済みであり、現在その解析を行っているところである。また、遺伝子改変マウスの作製についても同様に、現在進行中であるため、研究計画は概ね順調に進行していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度に申請者らが行った研究報告[Tsukiyama, Mol Cell Biol, (2015), in press]の過程でRNF43の修飾や切断による機能調節の可能性も見出しているが、そのWntシグナル調節に果たす役割は未解明のままである（未発表データ）。
そこで、平成27年度の研究では、RNF43の変異、切断、修飾がWntシグナル調節と細胞のがん化に及ぼす影響の検討を、培養細胞やカエルモデル系を用いて行う。
加えて、以前申請者らが報告したRNF43によるp53の活性調節機構[Shinada, BBRC, (2011) 404:143]へRNF43の変異がどのように影響するかも明らかにし、RNF43の機能異常によるがん化過程をWntシグナル調節、p53の機能制御の両側面から解明する計画である。
さらにRNF43のWntシグナルやp53依存的がん抑制機能に影響を及ぼす変異体を同定し、その変異を持つ遺伝子改変マウス（ノックアウト・ノックインマウス）の作製を行い、RNF43の変異によるがん化過程のより詳細な解明を進めて行く予定である。
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| Causes of Carryover |
平成27年3月に購入した物品が平成27年4月に支払いされたため、未使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年3月に購入した物品は平成27年4月に支払い済みである。
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[Journal Article] MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex.2015
Author(s)
Takahashi H, Takigawa I, Watanabe M, Anwar D, Shibata M, Tomomori-Sato C, Sato S, Ranjan A, Seidel CW, Tsukiyama T, Mizushima W, Hayashi M, Ohkawa Y, Conaway JW, Conaway RC, Hatakeyama S
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 6:5941
Pages: 1-15
DOI
Peer Reviewed
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