2015 Fiscal Year Annual Research Report
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25430102
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
築山 忠維 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20399819)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Wnt / RNF43 / シグナル / がん / 翻訳後修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
幹細胞特異的に発現するユビキチンリガーゼであるRNF43は、以前より大腸がんの患者において高発現している分子として報告されていた。しかし最近まで長らくそのがん化に関与する分子メカニズムは不明であった。そこで我々は本研究課題において、RNF43の細胞外ドメインがWnt受容体であるFzdを標的として認識し、分解を誘導することによりWnシグナルを抑制していること、RNF43の細胞内ドメインはFzdの分解とは独立して、Dvlとの結合を介してnoncanonical Wntシグナルだけを抑制する機能を持つことを明らかにした。また、がん患者のゲノム解析より同定されたRNF43の細胞外ドメインのミスセンス変異がRNF43の細胞内局在異常を引き起こすこと、その結果Wnt/βcateninシグナルだけがR-spondin非依存的に異常活性化することを報告した[Tsukiyama, Mol Cell Biol, 35:2007 (2015)]。
そこで次に我々は、RNF43によるWntシグナル調節についてさらに詳細な解析を行った。その結果、RNF43は複数の翻訳後修飾を受けること、これらの修飾がRNF43のWntシグナルを調節機能に影響を与えることを見出した（全て未発表）。これらの結果を踏まえて、現在それぞれの翻訳後修飾を引き起こす細胞の状況を検討中であり、正常細胞やがん細胞が置かれた場所や状況によってどのようにRNF43がWntシグナル調節に関与しているのかを解明する材料を得ることができた。
本年度の研究で生み出された研究シーズは、平成28年度からの次期研究課題にて継続して研究し明らかにしていく計画である。
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