2015 Fiscal Year Annual Research Report
病因性mDNA変異を有するがん細胞による寄生性代謝の解析とその制御
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25430110
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
竹永 啓三 島根大学, 医学部, 准教授 (80260256)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ミトコンドリアDNA / 病因性変異 / 転移 / エネルギー代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト肺がんや大腸がんにおいてミトコンドリアDNA（mtDNA）の病因性変異が高頻度に認められる。一部の病因性mtDNA変異はエネルギー（ATP）産生の低下を来すが、このようなmtDNA変異を有するがん細胞でも転移することを明らかにしている。このモデル細胞系として用いているマウス肺がん由来で病因性mtDNA（13891InsC）を保有するP29mtB82M細胞でも顕著にATP産生が低下しているが、高頻度に肺転移を起こす。このような病因性mtDNA変異を有するがん細胞は、転移に必要なエネルギーを間質細胞との相互作用による寄生性がん代謝で得ている可能性を検証している。本年度は、癌関連線維芽細胞WA-moFibとの共培養系で、グルコースのP29mtB82M細胞への取込みが亢進されることを見出した。しかし、共培養系においてP29mtB82M細胞中でのATP濃度をATeamを用いてリアルタイムに可視化するFRET解析を行なったが、顕著な細胞内ATP濃度の変動は観察されなかった。従って、解糖系の亢進しているP29mtB82M細胞中では、共培養系によって取り込みが増加したグルコースを効率よく代謝するが、ATP消費速度も早く、顕著な細胞内ATP濃度上昇には至らないのではないかと推察された。一方、P29mtB82M細胞は特異的に乳酸トランスポーターの一つであるMCT4を高発現していることを昨年度に明らかにしたが、MCT4発現をノックダウンすると細胞死が誘導されることが明らかになった。また、興味深いことに、MCT4が細胞膜上のみでなく核内にも存在することが判明した。そこで、mtDNA病因性変異を有するヒト肺がんや大腸がんにおいてMCT4の細胞内局在を調べたところ、高率に核内にも存在することが明らかになった（千葉県癌センター研究所との共同研究）。この核内MCT4がmtDNA病因性変異を有する細胞の転移においてどのような機能を果たしているのかの解明が今後の課題である。
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