2014 Fiscal Year Research-status Report
p53経路の破綻による腫瘍悪性化の分子基盤の解明とその制御への応用
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25430115
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | p53 / がん抑制遺伝子 / FOXF1 / 転移・浸潤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんは日本国民の最大の死亡原因であり，近い将来国民の半数ががんにより死亡すると予測される。「がん克服」を目標に多くの基礎・臨床研究が行われているが，治療抵抗性・転移・再発などを示す難治がんに対する治療法は未だ確立されていないのが現状である。p53はヒト悪性腫瘍の約50%と最も高頻度に変異や欠失が見出される「がん抑制遺伝子」である。しかしながら，腫瘍悪性化において最も重要なプロセスである浸潤・転移におけるp53の不活性化の意義，役割については未知な点が多い。
マイクロアレイ解析を用いp53により転写制御される標的遺伝子を探索し，p53により転写制御されるがん浸潤・転移に関与する標的遺伝子を同定することを目的とした。本研究では，新規p53標的遺伝子FOXF1についての解析を行った。転移，浸潤への関わりについては，細胞運動・細胞浸潤活性測定，ヒトがん細胞のマウス転移モデルなどを用い，分子生物学的・細胞生物学的な解析を行った。FOXF1発現は細胞運動・浸潤を阻害し，FOXF1発現抑制は細胞運動・浸潤を活性化した。FOXF1もまた転写因子でありE-cadherinをコードするCDH1遺伝子の発現を制御することによって，がん細胞の運動・浸潤能を調節する役割を明らかにした。さらに，種々の悪性腫瘍でFOXF1の低発現が悪性度を相関することも見出している。
p53が細胞周期停止・アポトーシス誘導に関与する標的遺伝子を転写活性化するのみならず，がん浸潤・転移に関与する標的遺伝子を転写制御していることを実証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、p53が細胞運動能に関与する転写因子FOXF1の転写を活性化すること，FOXF1もまた転写因子でありE-cadherinをコードするCDH1遺伝子の発現を制御することによって，がん細胞の運動・浸潤能を調節する役割ことを確認した。さらに，臨床検体において種々の悪性腫瘍でFOXF1の低発現が悪性度を相関することも見出している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度に高性能半導体シーケンサー (Ion Proton) が札幌医科大学共同機器センターに導入された。そのため，今後さらに得られることが予想される大量のデータの蓄積と迅速な解析を継続するためには，大容量のサーバー，ワークステーションが必要になることが考えられる。この場合にはその対応策として，札幌医科大学附属情報センター等への協力要請が必要である。
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| Causes of Carryover |
塩基配列解析の目的で用いる従来のDNAシーケンサー（配列決定装置）には高価な蛍光色素付加基質が必要であった。しかし，札幌医大共同機器センターに導入された半導体シーケンサーではその蛍光色素基質が必要でないために，購入を計画していた試薬代が予想以上に節約でき，189,491円残額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度も半導体シーケンサーを利用して，より多くの臨床検体についてp53標的遺伝子の変異解析を行い，本研究の信頼性・再現性を高める計画である。
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[Journal Article] MicroRNA-31 expression in relation to BRAF mutation, CpG island methylation and colorectal continuum in serrated lesions.2014
Author(s)
Ito M, Mitsuhashi K, Igarashi H, Nosho K, Naito T, Yoshii S, Takahashi H, Fujita M, Sukawa Y, Yamamoto E, Takahashi T, Adachi Y, Nojima M, Sasaki Y, Tokino T, Baba Y, Maruyama R, Suzuki H, Imai K, Yamamoto H, Shinomura Y
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 135
Pages: 2507-2515
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] p53 family network and tumor suppression.2014
Author(s)
Sasaki Y, Tamura, M, Takeda K, Idogawa M, Maruyama R, Suzuki H, Shinomura Y, Tokino T
Organizer
The 3rd International Symposium on Genetic Regulation and Targeted Therapy of Cancer and 5th Symposium of A3 Foresight Program
Place of Presentation
Zhangjiajie, China.
Year and Date
2014-06-13
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