2016 Fiscal Year Annual Research Report
New insights into p53 signaling regulation to cure cancer
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25430115
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | p53 / がん抑制遺伝子 / マイクロRNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんは日本国民の最大の死亡原因であり，近い将来国民の半数ががんにより死亡すると予測される．「がん克服」を目標に多くの基礎・臨床研究が行われているが，治療抵抗性・転移・再発などを示す難治がんに対する治療法は未だ確立されていないのが現状である．p53はヒト悪性腫瘍の約50%と最も高頻度に変異や欠失が見出されるが，“がん抑制遺伝子”であるためp53経路をターゲットとした治療薬の開発は遅れている． 正常型p53により転写抑制され，変異型p53をもつ腫瘍細胞で発現が上昇する標的遺伝子を同定し，がん治療の有力な分子標的につながる研究の展開をめざす．
miRNA発現解析により，p53がmiR-200ファミリーの転写活性化を介してがん遺伝子CRKLの発現を抑制すること，および，がん遺伝子CRKLが腫瘍細胞の運動・浸潤能を調節する役割をすることを確認した．さらに，臨床検体において種々の悪性腫瘍でCRKLの低発現がp53変異を相関することも見出している．したがって，p53経路に異常のあるがんに対してがん遺伝子CRKLを分子標的とした治療薬が有効なことを示唆する研究成果を得ることができた． p53が細胞周期停止・アポトーシス誘導に関与する標的遺伝子を転写活性化するのみならず，miRNA転写制御を介して腫瘍細胞の増殖・浸潤に関与するがん遺伝子の発現を抑制することを実証した．
本研究成果を本年度4月に開催された米国癌学会で発表した．さらに，今後miR-200ファミリーを介してp53が発現抑制する遺伝子を探索し，同定した複数の候補遺伝子について，その機能を解析する研究に発展させることを計画している．
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