小胞体ストレス応答を制御するミトコンドリア機能調節分子の探索と機能解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25430120
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 國政 和宏 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (50534020)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: がん微小環境 / 小胞体ストレス応答 / ミトコンドリア / グルコース飢餓

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍組織では、大量のグルコース消費や未成熟な血管網により、グルコース飢餓や低酸素等の特殊ながん微小環境が形成されている。本研究では，がん細胞の微小環境ストレス適応機構である小胞体ストレス応答(unfolded protein repose: UPR)に着目し、ミトコンドリア機能調節分子やオートファジー関連因子等を中心にUPR制御因子の探索を行った。さらに、その作用機序の解析や阻害活性を示す低分子化合物の探索を進めた。
当該年度は，前年までのオートファジーを制御する脱ユビキチン化酵素の一つをノックダウンすることで，がん細胞（HT1080細胞やヒト悪性神経膠腫細胞株U251等）のグルコール飢餓感受性が増強することを基に、その阻害剤のUPRに対する作用を評価した。その結果、グルコース飢餓選択的にHT-29やHT1080細胞等の細胞死を誘導すること，UPRマーカーであるGRP78やATF4の発現誘導を抑制すること、及び遺伝子発現変動シグナチャー解析等によりミトコンドリア機能を阻害することを見出した。ミトコンドリア機能阻害はUPR抑制機構の一つであることが知られていることから，この阻害剤はミトコンドリア機能阻害を介して，UPR抑制作用を発揮している可能性が示唆された。脱ユビキチン酵素活性とミトコンドリア機能の関係性については、現在解析中である。

Research Products

• [Journal Article] Antitumor activity of melinjo (Gnetum gnemon L.) seed extract in human and murine tumor models in vitro and in a colon-26 tumor-bearing mouse model in vivo. (2015)
  • Author(s): Narayanan NK, Kunimasa K, Yamori Y, Mori M, Mori H, Nakamura K, Miller G, Manne U, Tiwari AK, Narayanan B.
  • Journal Title: Cancer Med. Volume: 4(11) Pages: 1767-80
  • DOI: 10.1002/cam4.520.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Comprehensive transcriptomic analysis of molecularly targeted drugs in cancer for target pathway evaluation. (2015)
  • Author(s): Mashima T, Ushijima M, Matsuura M, Tsukahara S, Kunimasa K, Furuno A, Saito S, Kitamura M, Soma-Nagae T, Seimiya H, Dan S, Yamori T, Tomida A.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 106(7) Pages: 909-20
  • DOI: 10.1111/cas.12682
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Selective cancer cell killing by spautin-1, a USP10/USP13 inhibitor, under glucose starvation (2016)
  • Author(s): Kazuhiro Kunimasa, Masaru Koido, Chika Ikeda, Satomi Tsukahara, Junko Sakurai, Shingo Dan, Takao Yamori, Akihiro Tomida
  • Organizer: AACR-JCA 10th Joint Conference
  • Place of Presentation: Maui, Hawaii, USA
  • Year and Date: 2016-02-16 – 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Selective cancer cell killing by spautin-1, a USP10/USP13 inhibitor, under glucose starvation (2015)
  • Author(s): 国政和宏、旦慎吾，矢守隆夫，冨田章弘
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Inhibitory mechanisms of spautin-1, an USP10/USP13 inhibitor, on unfolded protein response (2015)
  • Author(s): 国政和宏、旦慎吾，矢守隆夫，冨田章弘
  • Organizer: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 松山
  • Year and Date: 2015-06-10 – 2015-06-12