2015 Fiscal Year Annual Research Report
癌細胞のオートファジーと低酸素応答制御による免疫的細胞傷害抵抗性の克服
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25430150
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
原嶋 奈々江 島根大学, 医学部, 助教 (60345311)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 癌 / 免疫 / 低酸素 / アポトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Recombinant TRAILやTRAIL受容体である death receptors (DRs) に対する アゴニスト抗体は新規抗癌治療薬として期待されているが、抵抗性を生じやすく、その克服が課題である。癌治療において癌細胞に対する薬剤抵抗性の獲得の機序のなかでも、低酸素という微小環境やオートファジーとの関連に注目した。低酸素環境が、癌細胞の免疫細胞や免疫関連分子に対する感受性に及ぼす影響やその克服に関する研究はほとんどないので、本年度は、低酸素癌の代表である膵癌に関して、低酸素環境ならびに低酸素誘導因子hypoxia-inducible factor (HIF)-1αとHIF-2αがTRAIL感受性に及ぼす影響とその機序についてさらに検討した。HIF-2αをRNA干渉で抑制すると、Panc-1細胞のTRAIL感受性が高まった。HIF-2αがTRAIL抵抗性に重要な役割を果たしており、癌の低酸素反応を阻害することにより、TRAILによる治療効果を高め得る可能性が示唆された。Apoptosis Protein Array assayによりHIF-1αのsiRNAによるRNA干渉細胞よりもHIF-2αを抑制したPanc-1細胞において、survivin発現が減少することが新たに明らかとなった。さらにHIF-2αを抑制したPanc-1細胞にsurvivinを過剰発現させると、TRAIL抵抗性が回復することが確認できた。またsurvivin阻害剤とTRAILの併用による抗腫瘍効果をin vitroとin vivoの両方で認めた。よって、ヒト膵癌細胞ではHIF-2αがsurvivinの発現を転写レベルで制御することによりTRAIL抵抗性をコントロールしていることが明らかとなり、またsurvivin阻害剤 が、免疫療法の治療効果を高める有効な治療薬である可能性が示唆された。
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[Journal Article] Detection of an immunogenic HERV-E envelope with selective expression in clear cell kidney cancer2016
Author(s)
Cherkasova E., Scrivani C., Doh S., Weisman Q., Takahashi Y., Harashima N., Yokoyama H., Srinivasan R., Linehan WM., Lerman MI., and Childs RW.
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 76 (8)
Pages: 2177-2185
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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