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2014 Fiscal Year Research-status Report

パルミチン酸誘導体を使った大腸がん前臨床試験への展開

Research Project

Project/Area Number 25430154
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

酒々井 眞澄  名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30347158)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2017-03-31
Keywordsパルミトイルピペリジノピペリジン / 抗がん剤 / 大腸がん / 腫瘍選択性 / 治療域 / 用量効果 / 異常陰窩巣 / 大腸前がん病変
Outline of Annual Research Achievements

本研究の検体パルミチン酸誘導体(特願2010-079755、2013.1.15審査請求)の特許を取得した(特許第5597427、2014.8.15登録、特許権者および発明者:酒々井眞澄、飯沼宗和)。本物質名はパルミトイルピペリジノピペリジン(PPI)であり、大腸がんを治療標的としている。本年度は前臨床試験を見据えて、1. 個体レベルの抗がん効果発現、2. 求核性が腫瘍選択性への及ぼす影響を検証した。最初にラット大腸発がんプロモーション抑制効果を検証した。8週齢雄F344ラットに大腸発がん剤アゾキシメタンを皮下注射し2~50 mg/kgの用量のPPIを10日毎に計4回腹腔内投与した。解剖時に大腸を摘出し発生した大腸前がん病変である異常陰窩巣をカウントし対照群と比較することで大腸発がんプロモーション抑制効果の有無を判定した。50および10 mg/kg投与群でそれぞれ40および45%の有意な発生抑制を認めた(P<0.05)。高用量投与群の半数の動物に腹膜炎が発症し用量効果はみられなかったため、最高用量を10 mg/kgとし5および2 mg/kg投与群を設定し異常陰窩巣発生抑制効果を検証した。各用量での抑制率は41、40および22%であり、低容量群と他群間に用量効果がみられた(Spearman’s test、P<0.05)。実験期間中群間に有意な体重減少は認めなかった。つぎにPPIをリードとして求核性を向上させた化合物を新たに複数設計、合成して複数のヒト大腸がん細胞株に対する増殖抑制効果を調べた結果、IC50値でPPIと比較して約10倍抗がん効果にすぐれた複数の新たなプロトタイプ化合物を見出した。濃度0.3 μMでヒト大腸がん細胞株HT29は92%死滅、この濃度でのヒト大腸正常細胞の生存率は92%であった。PPIと比べてより低濃度で腫瘍選択性を発揮することを示している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

1. 個体レベルでの抗がん効果検証実験ではラット大腸異常陰窩巣モデルを利用している。これは6週間で効果判定可能な実験システムであり時間的に有利である。腹腔内投与の副作用として腹膜炎があるため、最高用量を調整することで腹膜炎の発症なしに用量効果をみることができる用量と投与間隔を突き止めた。今後はこの条件にて効果の再現性を検証していく。現在PPIラージスケールでの合成中である。2. 前年度に引き続き求核性を変えた複数のプロトタイプ化合物を合成し複数のがん細胞を使って細胞増殖抑制効果と正常細胞への毒性を検証した。効果の再現性がとれたため化合物群を特許出願した(特願2015-070424、2015.3.30)。

Strategy for Future Research Activity

1. ラット大腸異常陰窩巣モデルでの検証が完了後に大腸発がん抑制効果をみるために長期試験を行う計画である。並行して経口投与での実験システムを構築する。2. Transient transfection reporterアッセイにて転写因子STAT3活性への影響をみる。CAMアッセイにて血管新生抑制効果を検証する。国内特許出願したプロトタイプ化合物について国際特許出願準備を進め早期に申請する方針である。

Causes of Carryover

物品費等に若干の残額が出たため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

残額は次年度使い切り。

Remarks

特許第5597427号、抗がん剤、発明者及び権利者:酒々井眞澄、飯沼宗和、出願2013年1月15日、取得2014年8月15日

  • Research Products

    (15 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 7 results,  Acknowledgement Compliant: 7 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] In vivo 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography imaging of pancreatic tumors in a transgenic rat model carrying the human KrasG12V oncogene2015

    • Author(s)
      Shibata K, Fukamachi K, Tsuji A, Saga T, Futakuchi M, Nagino M, Tsuda H, Suzui M.
    • Journal Title

      Oncology Letters

      Volume: 9 Pages: 2112- 2118

    • DOI

      10.3892/ol.2015.3053

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Rat N-ERC/mesothelin as a marker for in vivo screening of drugs against pancreas cancer2014

    • Author(s)
      Fukamachi K, Iigo M, Hagiwara Y, Shibata K, Futakuchi M, Alexander DB, Hino O, Suzui M, Tsuda H
    • Journal Title

      PloS One

      Volume: 9 Pages: e111481

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0111481

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] A novel transgenic mouse model carrying human tribbles related protein 3 (TRB3) gene and its site specific phenotype2014

    • Author(s)
      Sakai Y, Fukamachi K, Futakuchi M, Miyoshi I, Tsuda H, Suzui M, Hayashi H
    • Journal Title

      Biol Pharm Bull

      Volume: 37 Pages: 1068-1074

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Inhibition of polyp growth by oral ingestion of bovine lactferrin and immune cells in the large intestine2014

    • Author(s)
      Iigo M, Alexander DB, Xu J, Futakuchi M, Suzui M, Kozu T, Akasu T, Saito D, Kakizoe T, Yamauchi K, Abe F, Takase M, Sekine K, Tsuda H
    • Journal Title

      Biometals

      Volume: 27 Pages: 1017-1029

    • DOI

      10.1007/s10534-014-9747-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Size- and shape-dependent pleural translocation, deposition, fibrogenesis, and mesothelial proliferation by multiwalled carbon nanotubes2014

    • Author(s)
      Xu J, Alexander DB, Futakuchi M, Numano T, Fukamachi K, Suzui M, Omori T, Kanno J, Hirose A, Tsuda H
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 105 Pages: 763-769

    • DOI

      10.1111/cas.12437

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Comparative study of toxic effects of anatase and rutile type nanosized titanium dioxide particles in vivo and in vitro2014

    • Author(s)
      Nunamo T, Xu J, Futakuchi M, Alexander DB, Furukawa F, Kanno J, Hirose A, Tsuda H, Suzui M
    • Journal Title

      Asian Pac J Cancer Prev

      Volume: 15 Pages: 929-935

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Nanosized zinc oxide particles do not promote DHPN-induced lung carcinogenesis but cause reversible epithelial hyperplasia of terminal bronchioles2014

    • Author(s)
      Xu J, Futakuchi M, Alexander DB, Fukamachi K, Numano T, Suzui M, Shimizu H, Omori T, Kanno J, Hirose A, Tsuda H
    • Journal Title

      Arch Toxicol

      Volume: 88 Pages: 65-75

    • DOI

      10.1007/s00204-013-1086-5

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 沖縄県産植物芭蕉(バショウ、Musa basjoo)抽出物のがん細胞増殖抑制効果2015

    • Author(s)
      松本晴年、礒田泰彰、木村和哲、酒々井眞澄
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      兵庫医療大学(兵庫県・神戸市)
    • Year and Date
      2015-03-28 – 2015-03-28
  • [Presentation] パルミチン酸誘導体のin vivo抗がん効果2015

    • Author(s)
      安藤さえこ、佐藤圭悟、礒田泰彰、深町勝巳、二口充、酒々井眞澄
    • Organizer
      平成26年度「個体レベルでの癌研究支援活動」ワークショップ
    • Place of Presentation
      琵琶湖ホテル(滋賀県・大津市)
    • Year and Date
      2015-02-06 – 2015-02-06
  • [Presentation] デセン酸誘導体の抗がん作用機序解析2014

    • Author(s)
      佐藤圭悟、礒田泰彰、深町勝巳、二口充、酒々井眞澄
    • Organizer
      第73回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2014-09-26 – 2014-09-26
  • [Presentation] 新規デセン酸誘導体はアポトーシス誘導により大腸がんを抑制する2014

    • Author(s)
      佐藤圭悟、礒田泰彰、深町勝巳、二口充、酒々井眞澄
    • Organizer
      平成26年度がん若手研究者ワークショップ
    • Place of Presentation
      蓼科グランドホテル滝の湯(長野県・茅野市)
    • Year and Date
      2014-09-06 – 2014-09-06
  • [Presentation] A novel decenoic acid derivative inhibits colon carcinogens by inducing apotosis2014

    • Author(s)
      Keigo Sato, Yasuaki Isoda, Katsumi Fukamachi, Mitsuru Futakuchi, Hiroyuki Tsuda, Masumi Suzui
    • Organizer
      第29回発癌病理研究会
    • Place of Presentation
      スパリゾートハワイアンズ(福島県・いわき市)
    • Year and Date
      2014-09-01 – 2014-09-03
  • [Presentation] 蜂産品由来デセン酸誘導体の抗がん効果2014

    • Author(s)
      酒々井眞澄、佐藤圭悟、二口充、深町勝巳、礒田泰彰
    • Organizer
      文科省新学術領域研究・がん支援「化学療法基盤支援活動」第3回シンポジウム
    • Place of Presentation
      万国津梁館 オーシャンホール(沖縄県・名護市)
    • Year and Date
      2014-05-12 – 2014-05-12
  • [Remarks] 名古屋市立大学大学院医学研究科分子毒性学分野のホームページ

    • URL

      http://www.med.nagoya-cu.ac.jp/moltox.dir/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 抗がん剤2015

    • Inventor(s)
      酒々井眞澄、飯沼宗和
    • Industrial Property Rights Holder
      酒々井眞澄、飯沼宗和
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2015-070424
    • Filing Date
      2015-03-30

URL: 

Published: 2016-05-27  

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