2015 Fiscal Year Annual Research Report
Study on roles of aryl hydrocarbon receptor (AhR) in tumor microenvironment and estimation of AhR as a therapeutic target for cancer patients
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25430158
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
塚本 信夫 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20407117)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫 / 免疫抑制 / AhR / IDO / Kynurenine |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、がん細胞で高発現するIDOによる代謝産物Kynurenine(Kyn)が、がん細胞のAhR内在性リガンドの一つであり、IDOによる免疫抑制には、(1) IDOによるTrp枯渇、(2)がん細胞で産生されるKynによる免疫抑制細胞の誘導、(3)がん細胞内で活性化されたAhRによる免疫抑制分子の産生誘導、という3つの免疫抑制経路が存在することを示してきた。担がんマウスでの解析から、活性化AhRの下流で誘導される免疫抑制物質の一つとして、腫瘍内の骨髄由来免疫抑制細胞や免疫抑制型マクロファージの増加を担う分子を同定した。ヒトで同じ現象が見られるか検証するため、ヒトがん細胞株に恒常的活性化型AhRを過剰発現したところ、この遺伝子が誘導される株とされない株が存在した。これは、がん微小環境でのAhRを介した免疫抑制に不均一性を与える可能性を示唆した。また、IDOにはKynを生成する酵素活性に加えて、IDO分子内にITIMが存在しプラズマ細胞様樹状細胞でリン酸化されることが報告された。そこで、ヒトがん組織でIDOがITIMリン酸化されているか調べるため、IDOのリン酸化ITIMに対する抗体を作成し、ヒト大腸がん組織を染色したところ、一部のがん細胞でITIMリン酸化が観察された。さらにリン酸化陽性がん細胞の分布はがん悪性因子の一つの発現分布と良い一致を示した。ITIMリン酸化を担うキナーゼを同定するため、in silicoで候補キナーゼを予測し、ヒト大腸がん組織の免疫染色でITIMリン酸化部位に発現するキナーゼを絞り込み、in vitroでIDO ITIMリン酸化を亢進するキナーゼを同定した。さらにヒト大腸がん組織の免疫染色とITIM機能を喪失させたIDO変異体の解析からがん組織におけるIDO ITIMリン酸化の意義を示唆する知見を得た。
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[Book] Development of personalized combination cancer immunotherapy based on the patients’ immune status in “Inflammation and immunity in cancer ” Eds:Tsukasa Seya, Keiko Udaka, Misako Matsumoto, Noriyuki Sato2015
Author(s)
Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Nagumo H, Tsubota K, Kinoshita T, Nakamura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T
Total Pages
Capter 20:255-266, 12ページ
Publisher
Springer
