2014 Fiscal Year Research-status Report
診断と治療が同時に可能な腫瘍標的型亜鉛プロトポルフィリンミセルの設計と有用性評価
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25430162
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| Research Institution | Sojo University |
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Principal Investigator |
方 軍 崇城大学, 薬学部, 准教授 (20412736)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 秀明 崇城大学, 薬学部, 助教 (30435151)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ドラッグデリバリー / PDT / プロトポルフィリン / Tumor imaging |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度の研究は、「研究実施計画」に基づき、HPMA-ZnPPを中心にヒアルロン酸-ZnPP (HA-ZnPP)やSMA-ZnPPを含む各種ZnPPミセルのin vitro及びin vivoの検討を行った。期間中に以下のことが明らかとなった。
１、In vitroにおいて、HA-ZnPPはフリーのZnPPと比較しその細胞内取込みや細胞毒性が低いことが分かった。In vivoにおいて、HA-ZnPP（15 mg/kg)は単独で顕著な腫瘍増殖抑制効果が見られ、光照射によりさらに強い抗腫瘍効果が得られた。体内動態の実験は、HA-ZnPPが肝臓や脾臓への集積が少なく、高い腫瘍選択性を示したことが分かった。
２、HPMA-ZnPPは低い細胞内取込みと細胞毒性を示したが、光照射により強いPDT効果が得られた。また、in vivoにおいて、高い腫瘍集積性を示し、マウスザルコーマS180皮下移植がんモデルだけではなく、AOM/DSS誘発マウス大腸がんモデル及びDMBA誘発ラット乳がんモデルにおいても、明らかなin vivoイメージング効果が得られた。
３、HPMA-ZnPPのin vivo PDT効果は上記の様々な腫瘍モデルで確認した。HPMA-ZnPPは15mg/kg (ZnPP equivalent)で一回経静脈注射後、キセノン光源や蛍光灯光源で（~20 J/cm2)2-3回照射した結果、顕著な抗腫瘍効果が得られ、～５０％の腫瘍が完全に消失した。また、この治療において動物への副作用はほとんど認められなかった。HPMA-ZnPP取込まれた後のミセルの崩壊について、細胞膜成分（レシチン等）が参与する可能性を実験で証明した。
４、SMA-ZnPPについて、腫瘍集積性を示したがHPMA-ZnPPやHA-ZnPPと比較し弱いことを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１、各種ZnPPミセル（HPMA-ZnPP, HA-ZnPP, SMA-ZnPP）について、in vitroおよびin vivo評価した結果、HPMA-ZnPPとHA-ZnPPは高い腫瘍集積性を示したことにより、本研究の目的ZnPPミセルとして確立した。
２、ZnPPミセルは低い細胞内取込みにより単独の細胞毒性が弱いので、その単独治療による活性酸素の変化やアポトーシスの実験を行わなかった。その代わりに、その細胞内取込み後のミセル崩壊のメカニズム（細胞膜成分の参与）を検討した。ZnPPミセルをPDT素材とする開発目的が変わってない。
ほぼ計画通りに進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
以上の研究実績に基づき、今後は以下の課題について検討する。
１、腫瘍の酸性環境で切断されるHPMA-hyd-ZnPPの合成法を最終に確立し、そのin vivo評価を行う。
２、腫瘍組織におけるZnPPミセルの崩壊や取り込みについてHPLCや共焦点顕微鏡により検討する。
３、C26大腸がんモデル等を用い、HPMA-ZnPPの転移がんに対するイメージング（検出）の可能性を検討する。
４、HA-ZnPPに関して、その取り込みや作用発現とCD44/ヒアルロン酸との関係について検討する。
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