2014 Fiscal Year Research-status Report
エピジェネティクス因子による代謝プログラミングとエネルギー恒常性の研究
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25430178
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
日野 信次朗 熊本大学, 発生医学研究所, 助教 (00448523)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / エネルギー代謝 / ヒストン脱メチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題において、環境変動に応じた代謝プログラム転換を司るエピジェネティクス機構の解明を目的とした研究を行っている。今年度は、ヒストン脱メチル化酵素であるLSD1及びLSD2の分子機能解析を実施した。
1. がん細胞のエネルギー代謝転換におけるLSD1の役割
肝がん細胞において、LSD1が解糖系を活性化し、ミトコンドリア呼吸を抑制することによりがん細胞固有の代謝戦略である好気的解糖を維持していることを明らかにした。LSD1はヒストンH3K4脱メチル化を介してミトコンドリア代謝関連遺伝子を抑制すると同時に、転写因子HIF-1αを安定化することにより解糖系遺伝子発現を活性化していた。さらに、マウスを用いた腫瘍細胞移植試験においてLSD1は肝がん細胞の生着に重要であることを突き止めた。これらの成果はLSD1が統合的ながん代謝制御因子であることを示唆している（Sakamoto et al. Cancer Res. 2015）。
2. LSD2による肝細胞における脂質代謝制御
トランスクリプトーム、エピゲノム及びメタボローム解析を駆使して、LSD2が肝細胞の脂質代謝量を適正に維持していることを明らかにした。このようなLSD2の働きは、脂質輸送や代謝に関わる多数の遺伝子発現をH3K4脱メチル化を介して抑制していることとリンクしていた。これらの遺伝子制御において、LSD2はストレス応答性転写因子であるc-Junと協働していることを突き止めた。また、LSD2は過剰な脂質負荷による肝細胞障害を抑制することがわかった。これらの点から、LSD2は肝細胞の脂質代謝を適正に保ち、脂肪毒性から保護している可能性が示唆された（Nagaoka et al. Mol. Cell. Biol. 2015）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
実績の概要で示したとおり、当初目標としていた、LSD1及び2を介した環境依存性エピゲノム制御と代謝転換との関係について、その一端を明らかにすることができた。特にLSD1及び2による代謝遺伝子制御の全体像を明らかにすると共に、環境依存的に両分子と機能的に相互作用する転写因子を同定することができた。また、昨年度までにLSD1による骨格筋代謝制御についても明らかにしている点や、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）合成酵素の細胞内挙動を検討した点を踏まえて、概ね順調に進捗していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度までに、栄養環境や細胞特性に応じてLSD1及びLSD2が多様な代謝遺伝子制御を行っていることを明らかにした。現在までの進捗状況を踏まえて、今後の研究では、環境に応じたこれらエピゲノム制御の分子機構の詳細を解明したい。具体的には、栄養・代謝センシングを司るホルモンのシグナル伝達経路とLSD1及び2がどのように関係するかを検討する。特に、骨格筋分化や代謝転換におけるホルモンシグナルとエピジェネティクス機構の相互作用に焦点を当てて研究を進める。また、遺伝子改変マウス等を用いて、LSD1の骨格筋代謝転換における役割を検討する。
LSD1及び2は補酵素としてFADを要する。次年度は、核内におけるFAD合成とエピゲノム制御を結ぶ分子機構を解明する目的で、FAD合成酵素であるRFKの結合タンパク質の同定をプロテオミクス解析により試みる。これにより、FAD合成とLSD1及び2機能の直接的関係が解明できると共に、新たなFAD依存性エピゲノム制御機構の発見にも繋がるものと期待している。
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[Journal Article] Sall1 Maintains Nephron Progenitors and Nascent Nephrons by Acting as Both an Activator and a Repressor2014
Author(s)
Shoichiro Kanda, Shunsuke Tanigawa, Tomoko Ohmori, Atsuhiro Taguchi, Kuniko Kudo, Yutaka Suzuki, Yuki Sato, Shinjiro Hino, Maike Sander, Alan O. Perantoni, Sumio Sugano, Mitsuyoshi Nakao, and Ryuichi Nishinakamura
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Journal Title
Journal of the American Society of Nephrology
Volume: 25
Pages: 2584-2595
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Glycolytic genes are targets of the nuclear receptor Ad4BP/SF-12014
Author(s)
Takashi Baba, Hiroyuki Otake, Tetsuya Sato, Kanako Miyabayashi, Yurina Shishido, Chia-Yih Wang, Yuichi Shima, Hiroshi Kimura, Mikako Yagi, Yasuhiro Ishihara, Shinjiro Hino, Hidesato Ogawa, Mitsuyoshi Nakao, Takeshi Yamazaki, Dongchon Kang, Yasuyuki Ohkawa, Mikita Suyama, Bon-Chu Chung and Ken-Ichirou Morohashi
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 5
Pages: 3634
DOI
Peer Reviewed
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