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2014 Fiscal Year Research-status Report

タンパク質性アミロイド線維凝集過程における生物学的毒性評価とその抑制

Research Project

Project/Area Number 25440027
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

河田 康志  鳥取大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40177697)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsアミロイド線維 / 蛋白質凝集 / 細胞毒性 / αシヌクレイン / アミノ酸電荷
Outline of Annual Research Achievements

多くのタンパク質は様々な条件下でコンフォメーションが変化することでβ構造に富むアミロイド線維という凝集体を形成することが知られている。中でも脳神経変性病に関連するタンパク質がどのようにコンフォメーション変化をして,アミロイド線維形成をするかという分子論的メカニズムと凝集過程で生じる細胞毒性やそれらの制御方法について研究を行った。本年度は特にパーキンソン病発症に関わっているαシヌクレインタンパク質のアミロイド線維凝集形成機構とその制御について研究を行い,以下について明らかにした。
αシヌクレインタンパク質は本来立体構造を有しておらず,溶液中では非常に柔軟性に富む,いわゆる天然変性タンパク質である。このタンパク質を試験管内で長時間インキュベーションするとアミロイド線維凝集を形成するが,このときアミロイド核を形成する疎水性に富むアミノ酸残基領域とその前後周辺に存在している正電荷と負電荷アミノ酸残基は,アミロイド線維凝集形成に重要な因子となり得ることを蛋白質工学的変異導入法によって明らかにした。また,アミロイド線維の安定性にもこの電荷が効いていることが明らかになった。さらに,アミロイド線維の形成と溶解に超音波照射が効果的であることも分かった。αシヌクレインのアミロイド線維は超音波照射によって分解されるが,返って細胞毒性が高くなることが明らかになった。これらの結果は,αシヌクレインのアミロイド線維凝集と細胞毒性の制御は複雑であることを示している。一方,アルツハイマー病の原因ペプチドAβ1-42の凝集抑制にポリフェノールが有効であることも明らかにし,その細胞毒性も調べた。モデルマウスの実験結果も現在得られつつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アミロイド線維凝集を形成するパーキンソン病発症原因タンパク質のαシヌクレインの反応機構をアミノ酸レベルで明らかにできたこと,そして中間体分子種の細胞毒性評価ができたことなど,研究は順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

脳神経変性病の主要なものであるアルツハイマー病の原因ペプチドAβ1-42の凝集と細胞毒性の関係についてマウスを利用した研究成果をしっかりと出して行く予定である。また,ポリフェノールの有効性についてもin vivoでの結果をはっきりとさせる。さらに,ALSに関係するSOD1や白内障に関わるクリスタリン蛋白質の凝集抑制についても発展的に調べることにしている。

  • Research Products

    (4 results)

All 2015 2014

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Ultrasonication-dependent formation and degradation of α-synuclein amyloid fibrils2015

    • Author(s)
      Hisashi Yagi, Aiko Mizuno, Masatomo So, Miki Hirano, Masayuki Adachi, Yoko Akazawa-Ogawa, Yoshihisa Hagihara, Tatsuya Ikenoue, Young-Ho Lee, Yasushi Kawata, and Yuji Goto
    • Journal Title

      Biochim. Biophys. Acta/Proteins and Proteomics

      Volume: 1854 Pages: 209-217

    • DOI

      10.1016/j.bbapap.2014.12.014

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cold Denaturation of Alpha-Synuclein Amyloid Fibrils2014

    • Author(s)
      Tatsuya Ikenoue, Young-Ho Lee, József Kardos, Miyu Saiki, Hisashi Yagi, Yasushi Kawata, and Yuji Goto
    • Journal Title

      Angew. Chem. Int. Ed.

      Volume: 53 Pages: 7799-7804

    • DOI

      10.1002/anie.201403815

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Mechanism of amyloid fibril formation of alpha-synuclein, a causative protein of Parkinson’s disease2014

    • Author(s)
      Yasushi Kawata
    • Organizer
      Institute for Protein Research Seminar, JSPS Japan Hungary Joint Seminar
    • Place of Presentation
      大阪府吹田市
    • Year and Date
      2014-11-19 – 2014-11-19
    • Invited
  • [Presentation] αシヌクレイン蛋白質のアミロイド線維核部位に存在するPhe94とその周辺残基の線維形成おける役割解明2014

    • Author(s)
      齋木美裕,伊藤有未, 本郷邦広, 溝端知宏, 河田康志
    • Organizer
      第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2014-10-17 – 2014-10-17

URL: 

Published: 2016-05-27  

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