2015 Fiscal Year Annual Research Report
抗HIV活性を有する環状デプシペプチドcallipeltin類の構造活性相関研究
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25450145
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
今野 博行 山形大学, 理工学研究科, 准教授 (50325247)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 環状デプシペプチド / 異常アミノ酸 / CCR5阻害剤 / 細胞毒性 / 固相合成法 / 蛍光プローブ / 立体制御合成 / TAK779誘導体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画に従いhomophymineならびにcallipeltinの鎖状部分の合成と評価系の構築を行った。すでにhomophymine, callipeltinとも環状部分の効率的な合成法を確立できたので、鎖状部に集中する異常アミノ酸類の立体選択的合成を検討した。まずN末端に連結している脂肪酸側鎖HTHの合成を行った。キラルな出発物質をリパーゼを用いた不斉非対称化反応によって行った所、１℃という低温で最も良い結果を与えた。酵素がこの条件化で最適な結果を与えるという極めて珍しい現象を発見した。このようにして得た原料からRoushクロトニル化反応を鍵反応に据え望むHTHの合成法を確立することができた。
次にdimethylglutamineの合成を検討した。すでにその環状化合物であるdimethylpyroglutamic acid の合成が達成できていたことからその開環反応を行った所望む化合物を得ることができた。しかしながら低収率であり、その向上を行うことができなかった。そこで環状化合物を経由しない新たな合成ルートを検討した。出発物質をアスコルビン酸とし立体制御下に官能基化を進めた。その結果、望む化合物のエピ体を得るに至った。今後更なる検討が必要である。
最後に評価系の構築を行った。HEK293細胞にCCR5発現ベクターを組み込むことでHEK293/CCR5の培養に成功した。様々な培養条件を検討することで安定に増殖しうる方法論を確立することができた。さらに蛍光基質としてTAK779誘導体を作製した所、低毒性化合物を得ることに成功した。そこで蛍光物質であるクマリン誘導体の合成を行った。さらに蛍光プローブの導入を目的としたスペーサーの作製を行いTAK779誘導体に連結することに成功した。研究期間内に細胞実験まで進めることはできなかったが必要な物質の入手をほぼ完了することができた。
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